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肝疾病包括慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化以及肝癌等，                         2 肝纤维化与氧化应激反应的关系
        已成为了威胁人类健康的重要疾病之一                  [1-3] 。肝纤维化          氧化应激能破坏核酸、蛋白质、脂类以及碳水化合
        是肝炎、肝硬化、肝癌等疾病的先导反应，其是由病毒感                           物等生物大分子的结构和功能 。在肝细胞中，活性氧
                                                                                       [7]
        染、炎症反应、高脂饮食、过量饮酒以及自身免疫疾病所                          （Reactive oxygen species，ROS）主要由线粒体中的电子
        引起的肝损伤的愈合过程，其特点是胶原蛋白的沉积和                            传递链以及在蛋白质折叠过程中产生。在体内氧化应
        细胞外基质的积聚         [4-5] 。肝纤维化会导致正常肝结构、肝              激反应产生后，过量的 ROS 会使肝产生炎症反应，进而
                                                                                  [12]
        细胞的萎缩，从而导致肝衰竭，最终导致肝坏死甚至患                            导致肝损伤和肝功能障碍 。
        者死亡；因此，对于肝纤维化的预防与治疗是防止进一                                肝损伤后，库普弗细胞、内皮细胞以及炎症细胞均
                                    [6]
        步的恶性肝疾病产生的重要环节 。                                    会分泌转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1，
                                                                   [13]
            近年来，随着分子生物学的发展，对疾病产生的分                          TGF-β1） ，从而激活肝星状细胞，进一步导致细胞外基
        子机制的研究也更加深入。研究发现，氧化应激过程是                            质的生成从而导致肝纤维化。肝细胞和肝星状细胞具
        疾病产生过程中的重要环节，机体受到外界有害因素刺                            有紧密的双向调节机制，一方面，损伤的肝细胞、激活的
        激，细胞的自由基产生与消除过程严重失衡，产生过多                            库普弗细胞以及浸润中性粒细胞能够产生过量的ROS、
        的氧化自由基，从而导致肝损伤以及炎症的产生，进而                            炎性细胞因子和TGF-β1，从而激活肝星状细胞，导致细
                           [7]
        导致肝纤维化的产生 。目前，越来越多的研究已经开                            胞外基质和金属蛋白特异性抑制剂的过量生成；另一方
        始关注抗氧化应激对于肝纤维化的作用，其中天然产物                            面，激活的肝星状细胞会产生 ROS 破坏肝细胞，激活库
        因具有良好的抗氧化作用以及较低的副作用而显示出                             普弗细胞；除此之外，TGF-β1还会诱导肝星状细胞自身
        了治疗肝纤维化的潜力。为了归纳总结可通过抗氧化                             的表达，从而形成一个自分泌的回路 ，从而将肝星状
                                                                                            [14]
        应激作用改善肝纤维化的天然产物种类，并明确其具体                            细胞再次激活并导致细胞外基质的积累。
        抗氧化应激作用机制，笔者以“天然产物”“肝纤维化”                               肝细胞的抗氧化防御体系是由相关抗氧化酶和相
       “氧化应激”“肝损伤”“Natural products”“Hepatic fibro-         关细胞因子共同构成，其中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽
        sis”“Oxidative stress”“Liver injury”等为关键词，组合查       过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽转移酶、血红素
        询 2000 年 1 月－2019 年 6 月中国知网、万方数据、维普                 氧合酶和过氧化氢酶是主要参与抗氧化防御体系构建
                                                                [15]
        网、PubMed等数据库中的相关文献。结果，共检索到相                         的酶 。相关信号通路中的细胞因子如核转录因子κB
        关文献745篇，其中有效文献56篇。现基于文献查询结                         （NF-κB）也参与到肝细胞抗氧化防御体系中 。因此，
                                                                                                   [16]
        果，阐述肝纤维化的形成机制及氧化应激作用，归纳基                            这些酶以及相关激活细胞因子能增强肝细胞的抗氧化
        于抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物的研究概                             防御体系，从而增加其抗氧化应激的能力。
        况，以期为临床使用天然产物治疗肝纤维化提供参考。                            3 基于抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物
        1 肝纤维化病理形成机制                                            天然产物由于其可靠的效果以及较高的安全性和
            肝损伤的特征是肝的局部炎症反应、肝细胞坏死和                          耐受性，越来越受到医药学界的关注。基于文献查询结
             [8]
        凋亡 。肝损伤会引起肝细胞外基质的沉积，改变肝的                            果，抗氧化应激作用改善肝纤维化的天然产物有黄酮类
        生理状态，随着损伤程度的加深以及细胞外基质沉淀的                            化合物、萜类化合物、生物碱类化合物、多酚类化合物
                                        [9]
        持续聚集，进而导致肝纤维化的产生 。肝纤维化程度                            等，以下对这些天然产物分别进行阐述。
        的加深会形成肝硬化，进而导致肝癌。健康肝细胞中，                            3.1  黄酮类化合物
        细胞外基质保持着生成与降解的动态平衡，而维持这种                                黄酮类化合物是一类具有C3-C6-C3核结构的多酚
        平衡的关键酶是基质金属蛋白酶（Matrix metalloprotein-               类化合物，且大多数黄酮类化合物均具有抗氧化性，部
        ases，MMPs），激活MMPs 能够去除肝中的细胞外基质，                     分还具有护肝作用        [17-29] 。
        从而保护肝免受损害 。                                         3.1.1  黄芩素    黄芩素是从黄芩根中提取的一种黄酮
                          [10]
            肝星状细胞维持着肝纤维母细胞中近 90％细胞基                         类化合物，具有抗病毒、抗炎、清除自由基以及诱导肝癌
                                                                           [17]
        质的生成。在正常生理情况下，肝星状细胞能够调节局                            细胞凋亡的作用 。将黄芩素尾静脉注射入由亚硝胺
        部血管收缩以及控制细胞外基质的产生，此过程对肝细                            诱导的肝纤维化模型大鼠中，结果显示，黄芩素对肝纤
                                                                            [18]
        胞的发育、代谢、血管生成以及免疫反应具有重要意义，                           维化具有改善作用 。此外，还有文献报道其能够去除
        一旦调节失衡将会导致肝细胞外基质的异常积累，从而                            大鼠体内的 ROS，诱导氧化应激防御性转导（NF-E2-re-
        导致肝纤维化的产生 。因此，对于细胞外基质和肝星                            lated factor 2-antioxidant response element，Nrf2-ARE）通
                           [11]
                                                                                                        [19]
        状细胞的调控是预防与治疗肝纤维化的有效策略。                              路刺激抗氧化酶的表达来减轻丙二醛诱导的肝损伤 。
                                                            3.1.2  高良姜素     高良姜素是从高良姜中提取的一种


        ·2732  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 19                                中国药房    2019年第30卷第19期
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