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目前，针对靶向治疗耐药或化疗失败的三线及以上                              临床药师就安罗替尼引发咯血的原因查阅文献资
        的晚期肺癌临床研究结果较少，国内外还没有标准治疗                            料，发现咯血是安罗替尼常见的出血反应，发生率高达
             [1]
        方案 。近年来不断有新的分子靶向药物研发上市，血                            19.73％，甚至发生过致死性咯血，其他出血事件还有消
        管内皮生长因子受体可能是晚期肺癌治疗新的、有希望                            化道出血、鼻出血、牙龈出血和血尿等，但上述出血事件
               [2]
        的靶标 。2018 年 5 月，国家药品监督管理局正式批准                       的发生率较低 。血管靶向药物引起出血的风险，可能
                                                                        [5]
                         [3]
        盐酸安罗替尼上市 。2018 年 9 月，国家医疗保障局将                       与抑制血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth
        安罗替尼纳入国家基本医疗保险目录。安罗替尼是我                             factor，VEGF）介导的血管内皮修复、肿瘤侵犯血管、中
                                                                                  [6]
        国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyro-                          央型肿瘤临近大血管有关 。其出血机制可能有：（1）抑
        sine kinase inhibitors，TKIs），可强效抑制血管内皮细胞            制VEGF的作用，降低了血管内皮细胞的再生能力而导
        生长因子受体（Vascular endothelial growth factor recep-    致出血；（2）VEGF可增加纤维蛋白酶原的表达和组织型
        tor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生                       纤溶酶原的活性，抑制 VEGF 可能造成凝血功能障碍；
        长因子受体和c-Kit等多个靶点。该药在作用机制上与                         （3）血小板是VEGF的载体，抑制VEGF可直接导致血小
                                                                                [7]
        其他TKIs不同的是，其能针对血管形成相关的激酶，如                          板功能障碍而干扰止血 。
        VEGFRl/2/3、FGFRl/2/3 以及其他与肿瘤细胞增殖相关                  1.3 药学监护
        的激酶，如 PDGFRcdl3、c-Kit、Ret 等，产生明显抑瘤活                     该患者为右肺鳞癌，经2次系统化疗失败，符合安罗
        性 。目前，安罗替尼单药适用于既往至少接受过 2 种                          替尼用药指征，现安罗替尼用药第 20 天发生小量咯血
           [4]
        系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小                            （＜100 mL/d） ，其肺部肿瘤、既往放疗史均为高危因
                                                                        [8]
        细胞癌患者的治疗，禁用于对本品任何成分过敏者、中                            素，经止血、止咳对症治疗2 d已止血，仍有轻度咽喉痒、
        央型肺鳞癌或具有重大咯血风险的患者、重度肝肾功能                            咳嗽，可耐受，复查未见肿瘤进展。未见肿瘤进展提示
        不全患者、妊娠期及哺乳期妇女等 。但该药上市时间                            安罗替尼治疗对该患者有效，且如果更换其他VEGF抑
                                      [5]
        短，临床用药经验有限，发生率较高的不良反应主要有                            制剂如贝伐珠单抗、重组人血管内皮生长抑制素通常需
        血压升高、蛋白尿、肝功能损伤、手足皮肤反应、胃肠道                           联合化疗使用，价格昂贵，还需静脉用药，而安罗替尼可
                    [5]
        反应、咯血等 ，其中咯血、肝功能损伤、血压升高、蛋白                          单药治疗，费用较低，口服用药更方便，患者依从性较
        尿等对患者生活质量、心理状态以及用药依从性的影响                            好。综合考虑，临床药师建议继续使用安罗替尼，临床
        较大。故本文通过探讨临床药师在3例患者使用安罗替                            医师同意临床药师的观点。临床药师与医师向患者及
        尼靶向治疗后出现咯血、肝功能损伤以及血压升高、蛋                            其家属详细解释病情并进行用药教育后，患者也接受继
        白尿等不良反应时的作用，总结药学监护措施和用药注                            续口服安罗替尼进行抗肿瘤治疗。患者用药第 65 天再
        意事项，为临床安全使用安罗替尼提供参考。                                发 1 次轻度咯血，经止血、止咳对症处理后咯血得到控
        1 咯血                                                制；用药71 d后因肿瘤进展改用其他药物进行治疗。
        1.1  病例资料                                           1.4  小结
            患者，男，52岁，吸烟30余年，平均40支/d，既往史、                        我院使用安罗替尼治疗的其他患者发生咯血的情
        过敏史无特殊情况。2017 年 4 月因咳嗽 1 个月就诊，病                     况较少，即使出现咯血也均为小量咯血，经对症治疗2～
        理确诊为右肺鳞癌，行多西他赛化疗2周期后肺部病灶                            3 d 即可得到控制。但咯血对患者心理造成的影响较
        进展，改用吉西他滨+卡铂方案化疗 3 周期后出现肺部                          大，影响其生活质量。临床药师针对使用安罗替尼致咯
        转移瘤，并食管中下段受侵，再次进展；2017 年 12 月予                      血的建议如下：（1）使用安罗替尼前应注意患者适应证
        三维适形调强放疗（95％肿瘤靶区达到 40 Gy）；2018 年                    的选择，禁用于中央型肺癌或其他具有大咯血风险的患
        6 月肿瘤再次进展，伴肺部感染、胸腔积液，控制感染后                          者，慎用于有出血风险、有出血迹象或出血病史、存在未
        于2018年6月17日开始口服安罗替尼12 mg，连续服用                       愈合创口、有溃疡或骨折、用药前４周内出现≥3级的出
        14 d 停药 7 d，21 d 为一个治疗周期。2018 年 7 月 7 日夜            血事件、6个月内发生过动/静脉血栓事件及接受抗凝治
        间患者出现剧烈咳嗽，咯血约40 mL。辅助检查显示：血                         疗、凝血功能异常的患者 ，以免增加大咯血风险。（2）用
                                                                                 [9]
                       9
                         －1
        小板计数221×10 L ，国际标准化比值（INR）0.92↓（↓                   药期间应密切监测凝血酶原时间和INR，如出现小量咯
        表示低于正常范围），凝血酶时间 17.5 s，凝血酶原时间                       血，止血后可维持原剂量继续用药；如出现中量咯血
                                                                                        [8]
        10.7 s，凝血酶原活动度 132.7％↑（↑表示高于正常范                    （100 mL/d≤咯血量＜500 mL/d） ，应暂停安罗替尼，2
        围），血浆纤维蛋白原3.58 g/L。综合考虑患者指标结果                       周内恢复至＜中量咯血 ，可减量继续使用安罗替尼进行
        和患者及其家属的紧张情绪，临床医师立即停用安罗替                            治疗；如出现大量咯血（咯血量≥500 mL/d） ，需终止使
                                                                                                 [8]
        尼，并皮下注射蛇毒血凝酶、口服云南白药等止血治疗                            用安罗替尼。（3）发生咯血时，给予止咳、止血对症处理，
        2 d后，咯血基本控制。临床医师提出疑问：该患者是否                          严重咯血时加用垂体后叶素，合并感染时使用抗菌药
        能继续使用安罗替尼治疗？                                        物。（4）止血药物的选择，酚磺乙胺适用于血小板功能不
        1.2  安罗替尼引发咯血的原因                                    良、血管脆性增加的患者；氨甲环酸主要用于纤溶亢进


        ·2728  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 19                                中国药房    2019年第30卷第19期
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