Page 64 - 2019年9月第30卷第18期
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1 200                  3 000                     CPPs所制备的产品能够符合CQAs的要求,表明QbD理
          1 000                  2 500
           800                   2 000                     念用于缓控释制剂处方工艺的设计和优化具有科学性
          计数  600                计数  1 500
           400                   1 000                     和有效性。
           200                    500
            0                      0                       参考文献
           49.250  68.449 9  87.649 6  -0.179  0.013 000 0.205 001 0.397 001
                   频次                      频次              [ 1 ]  COLLINS PC. Chemical engineering and the culmination
              A. 相似因子累计概率         B. 2 h时累积释放度的累计概率             of quality by design in pharmaceuticals[J]. AIChE J,2018,
          1 600                  1 400
          1 400                  1 200                          64(5):1502-1510.
          1 200                  1 000
          1 000                   800                      [ 2 ]  陈斌,魏明春,岳淑贤. QbD在药品产业化进程中的应用
          计数  800                计数  600
           600                                                  及有关问题的探索[J].上海医药,2010,31(7):46-49.
           400                    400
           200                    200
            0                      0                       [ 3 ]  KAPOOR S. Theophylline and its direct anti-neoplastic ef-
           0.212 5  0.372 5  0.532 5  0.692 5  0.644  0.771 998 0.899 997  1.028
                   频次                      频次                   fects[J]. Respir Med,2016. DOI:10.1016/j.rmed.2013.01.
           C. 6 h时累积释放度的累计概率      D. 12 h时累积释放度的累计概率            021.
                图2 蒙特卡洛模拟累计概率分布图                           [ 4 ]  楼永海,胡大平,孙渊.口服单剂量茶碱缓释片的人体生
        Fig 2 Cumulative probability distribution plots of      物等效性评价[J].中国药业,2004,13(6):30-31.
               Monte-Carlo simulation                      [ 5 ]  AGGELOPOULOU E,TZORTZIS S,TSIOURANTANI F,
        2015 年版《中国药典》(二部)对茶碱缓释片的释放性能                            et al. Atrial fibrillation and shock:unmasking theophylline
            [11]
        要求 。而且,由于运用 QbD 理念进行了工艺处方研                              toxicity[J]. Med Princ Pract,2018,27(4):387-391.
        究,并通过精确的预测模型得出了设计空间及其 PAR。                         [ 6 ]  ELWERFALLI AM,GHANCHI Z,RASHID F,et al. New
        实际生产过程中,只要在PAR范围内调整CPPs,就能保                             generation of orally disintegrating tablets for sustained
        证生产出的制剂能够符合 CQAs 的要求,克服了传统优                             drug release:a propitious outlook[J]. Curr Drug Deliv,
        化工艺处方生产不够灵活的问题。                                         2015,12(6):652-667.
            此外,本研究通过分析最优模型发现,亲水凝胶骨                         [ 7 ]  国家药典委员会.中华人民共和国药典:四部[S].2015年
        片的释放过程受各个CQAs的影响是随时间的延长而逐                               版.北京:中国医药科技出版社,2015:38-40、121.
                                                           [ 8 ]  LEE JK,YANG SW,LEE BS,et al. Formulation of sus-
        渐趋于稳定的。其中,片径和稀释剂种类的影响仅存在
                                                                tained-release tablets of felodipine using hydrophilic poly-
        于缓释片溶出过程的前段,其对水分浸入的速度以及凝
                                                                mers and non-ionic surfactants[J]. J Kor Pharm Sci,2006,
        胶层尚未形成前药物的释放速度有一定影响;片径和
                                                                36(4):271-276.
        HPMC总量则会影响骨架的形成时间及厚度;稀释剂种
                                                           [ 9 ]  王博,张来华,李苑新,等.亲水凝胶骨架缓释片释药机制
        类、HPMC 总量、HPMC K4M 比例之间的交互作用会影
                                                                评价方法的研究进展[J].中国医药工业杂志,2009,40
        响亲水凝胶骨架的强度及药物在骨架中的扩散速度。                                 (10):782-786.
        当稀释剂类型为微晶纤维素、HPMC总量占比低于40%                         [10]  聂淑芳,刘辉,刘艳丽,等.几种亲水凝胶骨架材料相关性
       (即低于 0.08 g/片)、稀释剂总量占比高于 10%(即高于                         质的比较[J].药学学报,2011,46(3):338-343.
        0.02 g/片)时,所制缓释片各时间点累积释放度显著提                       [11]  国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].2015年
        高,在2 h时出现突释现象,推测为微晶纤维素的崩解作                              版.北京:中国医药科技出版社,2015:715-716.
        用所导致。在其他条件下,缓释片的释放过程没有出现                           [12]  ERIKSSON L,JOHANSSON E,KETTANEH-WOLD N,
        偏离模型的突释。结合上述现象和模型结果推测,具有                                et al. Design of experiments,principles and applications
        理想响应值的HPMC K4M比例为0.80~0.83。                             [M]. 3rd ed. Sweden:Umetrics Academy,2008:73-75.
            由于实验室压片机设备的条件限制,本研究中使用                         [13]  ICH. International conference on harmonisation of techni-
        的单冲压片机压力固定为 6 t,而在实际的工厂生产中,                             cal requirements for registration of pharmaceuticals for
                                                                human use:2009.ICH harmonised tripartite guideline:
        不同设备的不同压冲压力对缓释片的释放可能会存在
                                                                pharmaceutical development Q8(R2)[C].ICH,2009.
        一定影响,从而导致药品的质量出现偏差。在今后的研
                                                           [14]  CHAROO NA,SHAMSHER AA,ZIDAN AS,et al. Qual-
        究中,将进一步考虑生产工艺参数如湿度、温度等对药
                                                                ity by design approach for formulation development:a
        物质量的影响并进行合理调整,探索建立符合实际生产
                                                                case study of dispersible tablets[J]. Int J Pharm,2012,423
        要求的设计空间。
                                                                (2):167-178.
            综上所述,基于QbD理念建立的茶碱缓释片处方工                                     (收稿日期:2019-04-22   修回日期:2019-08-08)
        艺能够符合制剂设计要求,而且在 PAR 范围内调整                                                               (编辑:段思怡)




        中国药房    2019年第30卷第18期                                            China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 18  ·2507  ·
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