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1 200 3 000 CPPs所制备的产品能够符合CQAs的要求,表明QbD理
1 000 2 500
800 2 000 念用于缓控释制剂处方工艺的设计和优化具有科学性
计数 600 计数 1 500
400 1 000 和有效性。
200 500
0 0 参考文献
49.250 68.449 9 87.649 6 -0.179 0.013 000 0.205 001 0.397 001
频次 频次 [ 1 ] COLLINS PC. Chemical engineering and the culmination
A. 相似因子累计概率 B. 2 h时累积释放度的累计概率 of quality by design in pharmaceuticals[J]. AIChE J,2018,
1 600 1 400
1 400 1 200 64(5):1502-1510.
1 200 1 000
1 000 800 [ 2 ] 陈斌,魏明春,岳淑贤. QbD在药品产业化进程中的应用
计数 800 计数 600
600 及有关问题的探索[J].上海医药,2010,31(7):46-49.
400 400
200 200
0 0 [ 3 ] KAPOOR S. Theophylline and its direct anti-neoplastic ef-
0.212 5 0.372 5 0.532 5 0.692 5 0.644 0.771 998 0.899 997 1.028
频次 频次 fects[J]. Respir Med,2016. DOI:10.1016/j.rmed.2013.01.
C. 6 h时累积释放度的累计概率 D. 12 h时累积释放度的累计概率 021.
图2 蒙特卡洛模拟累计概率分布图 [ 4 ] 楼永海,胡大平,孙渊.口服单剂量茶碱缓释片的人体生
Fig 2 Cumulative probability distribution plots of 物等效性评价[J].中国药业,2004,13(6):30-31.
Monte-Carlo simulation [ 5 ] AGGELOPOULOU E,TZORTZIS S,TSIOURANTANI F,
2015 年版《中国药典》(二部)对茶碱缓释片的释放性能 et al. Atrial fibrillation and shock:unmasking theophylline
[11]
要求 。而且,由于运用 QbD 理念进行了工艺处方研 toxicity[J]. Med Princ Pract,2018,27(4):387-391.
究,并通过精确的预测模型得出了设计空间及其 PAR。 [ 6 ] ELWERFALLI AM,GHANCHI Z,RASHID F,et al. New
实际生产过程中,只要在PAR范围内调整CPPs,就能保 generation of orally disintegrating tablets for sustained
证生产出的制剂能够符合 CQAs 的要求,克服了传统优 drug release:a propitious outlook[J]. Curr Drug Deliv,
化工艺处方生产不够灵活的问题。 2015,12(6):652-667.
此外,本研究通过分析最优模型发现,亲水凝胶骨 [ 7 ] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:四部[S].2015年
片的释放过程受各个CQAs的影响是随时间的延长而逐 版.北京:中国医药科技出版社,2015:38-40、121.
[ 8 ] LEE JK,YANG SW,LEE BS,et al. Formulation of sus-
渐趋于稳定的。其中,片径和稀释剂种类的影响仅存在
tained-release tablets of felodipine using hydrophilic poly-
于缓释片溶出过程的前段,其对水分浸入的速度以及凝
mers and non-ionic surfactants[J]. J Kor Pharm Sci,2006,
胶层尚未形成前药物的释放速度有一定影响;片径和
36(4):271-276.
HPMC总量则会影响骨架的形成时间及厚度;稀释剂种
[ 9 ] 王博,张来华,李苑新,等.亲水凝胶骨架缓释片释药机制
类、HPMC 总量、HPMC K4M 比例之间的交互作用会影
评价方法的研究进展[J].中国医药工业杂志,2009,40
响亲水凝胶骨架的强度及药物在骨架中的扩散速度。 (10):782-786.
当稀释剂类型为微晶纤维素、HPMC总量占比低于40% [10] 聂淑芳,刘辉,刘艳丽,等.几种亲水凝胶骨架材料相关性
(即低于 0.08 g/片)、稀释剂总量占比高于 10%(即高于 质的比较[J].药学学报,2011,46(3):338-343.
0.02 g/片)时,所制缓释片各时间点累积释放度显著提 [11] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:二部[S].2015年
高,在2 h时出现突释现象,推测为微晶纤维素的崩解作 版.北京:中国医药科技出版社,2015:715-716.
用所导致。在其他条件下,缓释片的释放过程没有出现 [12] ERIKSSON L,JOHANSSON E,KETTANEH-WOLD N,
偏离模型的突释。结合上述现象和模型结果推测,具有 et al. Design of experiments,principles and applications
理想响应值的HPMC K4M比例为0.80~0.83。 [M]. 3rd ed. Sweden:Umetrics Academy,2008:73-75.
由于实验室压片机设备的条件限制,本研究中使用 [13] ICH. International conference on harmonisation of techni-
的单冲压片机压力固定为 6 t,而在实际的工厂生产中, cal requirements for registration of pharmaceuticals for
human use:2009.ICH harmonised tripartite guideline:
不同设备的不同压冲压力对缓释片的释放可能会存在
pharmaceutical development Q8(R2)[C].ICH,2009.
一定影响,从而导致药品的质量出现偏差。在今后的研
[14] CHAROO NA,SHAMSHER AA,ZIDAN AS,et al. Qual-
究中,将进一步考虑生产工艺参数如湿度、温度等对药
ity by design approach for formulation development:a
物质量的影响并进行合理调整,探索建立符合实际生产
case study of dispersible tablets[J]. Int J Pharm,2012,423
要求的设计空间。
(2):167-178.
综上所述,基于QbD理念建立的茶碱缓释片处方工 (收稿日期:2019-04-22 修回日期:2019-08-08)
艺能够符合制剂设计要求,而且在 PAR 范围内调整 (编辑:段思怡)
中国药房 2019年第30卷第18期 China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 18 ·2507 ·