Page 62 - 2019年9月第30卷第18期

表1 风险评估表 应项，x1x2、x1x3、x2x3等为交互作用项，x1 ～x3 等为二次效
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Tab 1 Risk assessment table 应项。
评估事件 风险度 评估说明 表3 正交试验设计及结果
稀释剂种类 高 不同种类的稀释剂理化性质不同，最大区别为稀释剂的疏水性不同。经预试验确 Tab 3 Design and results of orthogonal test
定，随着稀释剂的疏水性增加，药物在各时间点累积释放度明显降低，风险度高
片径 高 片径直接影响片剂表面积，而溶质与溶剂的接触面积会直接影响药物释放速度，风 实验号 X1 X2，mm X3 X4，g/片 Y1 Y2，％ Y3，％ Y4，％ Y5，％
险度高 N1 乳糖 8 0.5 0.02 76.47 29.22 47.66 65.91 100.41
黏合剂性质 高 黏合剂性质会影响药物粉末黏合的紧密程度等，风险度高 N2 乳糖 9 0.75 0.02 72.76 30.17 49.36 69.22 104.02
黏合剂用量 高 黏合剂用量会影响药物粉末黏合的紧密程度等，风险度高 N3 乳糖 10 1. 0.02 65.12 38.21 61.18 82.24 101.52
压片情况 高 压片的压力变化会导致片剂出现裂片、松片等问题，直接影响药物释放情况，风险 N4 磷酸氢钙 8 0.5 0.02 63.14 23.50 35.23 46.51 66.84
度高 N5 磷酸氢钙 9 0.75 0.02 65.52 24.44 36.82 48.52 68.93
其他辅料 低 其他辅料如微粉硅胶为便于制片而加入，在片剂中含量低，对药物释放影响较小， N6 磷酸氢钙 10 1. 0.02 73.38 28.08 42.36 54.62 71.54
风险度低 N7 微晶纤维素 8 0.75 0.02 94.80 34.20 49.68 66.51 91.45
制片温湿度 低 处方中各成分在常温下稳定且无极易吸水物质，温湿度影响较小，风险度低 N8 微晶纤维素 9 1. 0.02 67.87 38.32 56.40 83.32 101.44
原料药占比 低 通过预试验发现，由于释放度以百分比体现，原料药占比在一定范围内变化对药物 N9 微晶纤维素 10 0.5 0.02 62.50 48.84 66.55 82.11 95.66
释放行为影响很小，风险度低 N10 乳糖 8 1. 0.06 75.53 25.83 40.40 56.06 79.94
N11 乳糖 9 0.5 0.06 57.16 18.53 30.08 40.50 63.49
个 CQAs 作为因变量，根据 L18 （3）正交表进行设计和试 N12 乳糖 10 0.75 0.06 68.11 25.29 38.51 50.56 71.56
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验。各变量及水平见表 2，正交试验设计及结果见表 3 N13 磷酸氢钙 8 0.75 0.06 56.51 20.38 30.58 40.00 59.65
N14 磷酸氢钙 9 1. 0.06 59.94 21.20 32.93 43.59 65.23
[注：2015 年版《中国药典》（二部）中该制剂项下考察的
N15 磷酸氢钙 10 0.5 0.06 60.30 21.71 34.32 45.81 63.77
是 2、6、12 h 时的累积释放度 ，故对 4 h 时的累积释放 N16 微晶纤维素 8 1. 0.06 67.08 24.02 36.77 48.66 74.29
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度未作明确要求，也未作后续建模及评价；正交试验中 N17 微晶纤维素 9 0.5 0.06 60.84 21.48 33.37 44.49 64.67
N18 微晶纤维素 10 0.75 0.06 63.48 23.16 35.63 47.96 68.28
含3次中心点平行试验]。
N19 乳糖 9 0.75 0.04 73.57 23.34 39.32 54.29 85.15
表2 变量及水平 N20 乳糖 9 0.75 0.04 70.64 22.77 37.99 51.82 80.95
Tab 2 Variables and levels N21 乳糖 9 0.75 0.04 72.61 23.50 39.17 52.94 82.06
变量 水平 表4 方差分析结果
自变量（CPPs） 低 中 高 Tab 4 Results of ANOVA analysis
乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙
X1
X2，mm 8 9 10 来源 Ⅰ类平方和 自由度 平均值平方 F P
0.5 0.75 1 X1 Y1 198.735 2 99.367 44.535 0.022
X3 220.817 2 110.409 749.888 0.001
X4，g/片 0.02 0.04 0.06 Y2
因变量（CQAs） 最小值 目标 最大值 Y3 380.392 2 190.196 358.432 0.003
50 100 100 Y4 811.752 2 405.876 265.342 0.004
Y1 1 469.079 2 734.540 155.074 0.006
Y2，％ 20 30 ＊ 40 Y5
Y3，％ 未规定 未规定 未规定 X2 Y1 185.544 2 92.772 41.579 0.023
Y4，％ 40 52.5 ＊ 65 Y2 129.460 2 64.730 439.643 0.002
Y5，％ 70 85 ＊ 100 Y3 214.217 2 107.109 201.851 0.005
Y4 209.046 2 104.523 68.332 0.014
注：“＊”目标值取上、下限值的中值
Y5 15.090 2 7.545 1.593 0.386
Note：“＊”target value is the medium value of upper and lower limits X3 Y1 195.419 2 97.709 43.792 0.022
对正交试验数据进行方差分析，结果见表4。由表4 Y2 37.964 2 18.982 128.923 0.008
96.054 2 48.027 90.509 0.011
Y3
中显著性检验结果可知，在当前试验条件下除了X2对Y5 265.690 2 132.845 86.848 0.011
Y4
及 X3对 Y5的影响不具有统计学意义（P＞0.05）外，其他 Y5 152.740 2 76.370 16.123 0.058
因素的影响均有统计学意义（P＜0.05）。 X4 Y1 308.636 2 154.318 69.163 0.014
Y2 487.384 2 243.692 1 655.141 0.001
2.5 自制缓释片最优处方工艺的确定
Y3 980.368 2 490.184 923.772 0.001
建立CQAs和CPPs之间的二次多项式回归模型，以 Y4 1 843.778 2 921.889 602.686 0.002
2 033.320 2 1 016.660 214.635 0.005
使模型预测值趋近于实测值。根据所建模型预测获得 Y5
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各工艺参数组合下的质量属性，并计算得到设计空间， 以 R 、Q 、模型有效性和重现性对二次多项式进行
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然后根据设计空间确定最优处方工艺。 回归拟合效果评价以优化模型，其中R 表示模型结果与
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2.5.1 回归模型的建立 采用 Modde 12.0 软件建立因 观测结果的吻合度，Q 表示模型对试验结果进行预测的
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变量-自变量的二次多项式回归模型，其表现形式为y＝ 精确度。当 R ≥0.8、Q ≥0.6、模型有效性指标＞0.2、模
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b0 + b1x1 + b2x2 + b3x3 + b12x1x2 + b13x1x3 + b23x2x3 + b11x1 + b22x2 + 型重现性指标＞0.85 时，则表明所建模型拟合效果较
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b33x3 。其中，y 是与每个 CQA 相关联的响应值，b0是截 好 。通过Modde 12.0软件计算获得上述4个模型评价
距，b1～b33等是各模型项的回归系数，x1～x3等为线性效 参数值，并按上述模拟效果评价标准筛选出了最优模
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