Page 63 - 2019年9月第30卷第18期

型：（1）Y1对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b12x1x2； 可接受范围（PAR）是设计空间内符合质量要求的
（2）Y2对应的模型为 y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b12x1x2x1+ 区域内面积巨大的矩形，其具体体现为过程参数的特征
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b14x1x4x1+b23x2x3+b24x2x4+b22x2 +b33x3 +b44x4 ；（3）Y3对应的模 范围，在PAR范围内“进行某参数的改变，同时保持其他
型为 y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b12x1x2x1+b14x1x4x1+b23x2x3+ 参数不变，将生产出符合相关质量标准的材料” 。采
[14]
2
2
b24x2x4+b22x2 +b33x3 +b44x4 ；（4）Y4对应的模型为y＝b0+b1x1+ 用 Modde 12.0 软件在设计空间内生成在不损害产品的
2
2 2 CQAs前提下所有因素组合的PAR，详见图1（注：图中灰
b2x2+b3x3+b4x4+b14x1x4x1+b23x2x3+b24x2x4+b33x3 +b44x4 ；（5）Y5
对应的模型为y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b4x4+b14x1x4x1+b23x2x3+ 色矩形线框所示）、表5。
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b24x2x4+b33x3 +b44x4 。最优模型对试验实际检测结果的拟 表5 可接受范围
2
合更为精确，通过该模型预测的试验结果也与实际值更 Tab 5 Proven acceptable range
接近，故通过该最优模型可以计算得到各 CPPs 设定值 因变量 最优值 下限 上限
组合下的CQAs预测值。 X1 乳糖
X2，mm 9.20 9.07 9.33
2.5.2 最优工艺处方的确定 根据人用药品注册技术
X3 0.80 0.50 0.83
要求国际协调会（ICH）技术文件Q8的定义，“设计空间” X4，g/片 0.038 7 0.036 0 0.041 3
是指包含输入因子的多维组合和相互作用且已被证明 根据表 5 最优值，并按片质量 200 mg 计算，得到自
能够提供质量保证的区域，在设计空间内的生产参数变 制缓释片的最优处方工艺为茶碱占比 50％、HPMC
化不需要重新进行审批，只有超出此空间的变化才需要 K4M 占比 15.48％、HPMC K100M 占比 3.87％，其余部
[13]
获得批准后再实施生产 。本研究基于设计空间确定 分使用乳糖作为填充剂，并加入适量微粉硅胶作为润滑
优化工艺处方。根据“2.5.1”项下建立的最优模型，采用 剂，制片后片径为9.20 mm。
Modde 12.0 软件求得任意工艺参数组合下的产品质量 2.5.3 最优工艺处方验证 精密称取无水茶碱原料药
属性，并通过灰度体现其符合质量要求的概率，综合计 20 g及辅料适量，依照“2.5.2”项下最优处方工艺制备自
算结果汇总成图，即得设计空间，详见图1（注：剖面图中 制缓释片（生产规模大于100片），并按“2.2”项下方法测
最内圈曲线覆盖的区域就是满足质量要求的设计空间； 定其累积释放度及相似因子。结果，所得缓释片在第2、
另根据Modde 12.0软件计算结果，采用乳糖作为稀释剂 4、6、12 h 时 累 积 释 放 度 分 别 为 27.01％ 、42.43％ 、
时设计空间面积更大且可达到最优处方工艺，因此将定 58.34％、84.81％，符合2015年版《中国药典》（二部）对茶
性变量X1确定为乳糖以呈现设计空间）。 碱缓释片规定的“2 h 时释放度在 20％～40％、6 h 时
1.0 ％ [11]
40％～65％、12 h时不低于70％”的释放要求 ；其与参
0.9 50 比制剂的相似因子为 79.90（＞50），表明与参比制剂具
有相似的体外释放行为。
HPMC K4M比例 0.8 10 为验证模型和优选结果的稳定性，采用Modde 12.0
5
0.7
2 软件对最优工艺处方进行蒙特卡洛模拟（1 000 000次），
0.6 结果得到各 CQAs 的累计概率分布图，详见图 2（注：由
1
0.5 0.5 于Y3无对应优化目标，此处略去）。由图2可见，模拟产
8.0 8.4 8.8 9.2 9.6 10.0
片径，mm 稀释剂种类＝乳糖 生的99.5％以上的结果都落在了上下限内，符合稳定性
No distribution on factors. Interval＝Confidence acceptance limit＝1％；HPMC总量＝0.038 7
A.片径-HPMC K4M比例剖面图 要求，证明了通过设计空间所得最优处方工艺的稳定性
0.06 ％ 良好。
3 讨论
50
0.05
g/片 10 本研究将 QbD 的理念运用到自制缓释片的工艺处
HPMC总量， 0.04 5 方设计过程，首先通过文献研究和风险评估确定 CQAs
和CPPs；其次采用4因素3水平L18正交表进行设计和试
0.03 2
验；再次，对试验结果建立了二次多项式回归模型，综合
1
分析了影响自制缓释片释放的CPPs；最后，通过建立设
0.02 0.5
8.0 8.4 8.8 9.2 9.6 10.0 计空间，确定并验证了最优工艺处方为茶碱占比 50％、
片径，mm 稀释剂种类＝乳糖
No distribution on factors. Interval＝Confidence acceptance limit＝1％；HPMC K4M比例＝0.8 HPMC K4M 占比 15.48％、HPMC K100M 占比 3.87％，
B.片径-HPMC总量剖面图
图1 设计空间剖面图 其余部分使用乳糖作为稀释剂，制片后片径为9.20 mm。
Fig 1 Design space cross sections 验证结果表明，经由该最优工艺处方生产的片剂符合

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