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类三唑衍生物的结构见图7。 酶的合成。苯并噻吩类化合物33的结构见图9。
图9 苯并噻吩类化合物33的结构图
A.化合物26 B.化合物27 C.化合物28 5 嘧啶类化合物
嘧啶类化合物是生命活动不可或缺的一类化学物
质，其广泛存在于人体及各种生物体内，在 RNA、DNA
中含有嘧啶结构，即胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶，这可能
D.化合物29 E.化合物30 是它们广泛用于抗结核分枝杆菌药物研发的原因 [36-38] 。
图7 5个苯并咪唑类三唑衍生物的结构图 将不同类型的环状基团引入嘧啶母体中，是发现新型抗
3.2 羰基三唑类衍生物 结核分枝杆菌先导化合物的有效途径。
在抗结核病药物研发中，结核分枝杆菌烯酯酰基载 5.1 氟苯嘧啶类衍生物
[37]
体蛋白还原酶（InhA）是为数不多的几个经过临床验证 Bacelar AH 等 以6-巯基嘌呤为反应物通过有机合
的最有效的作用靶标之一，一线药物异烟肼的有效作用 成得到一系列含有嘧啶结构的化合物，并进行了抗结
靶标也正是InhA。Christophe M等 合成了α-羰基三唑 核分枝杆菌 HR37v 的活性评价。结果表明，氟苯嘧啶
[33]
类和α，β-二羰基三唑类两个系列化合物作为 InhA 抑制 类衍生物对结核分枝杆菌 H37Rv 的抗菌活性取决于
剂，经试验表明，α，β-二羰基三唑类化合物比α-羰基三唑 吡 咯并[5，4-d]嘧啶核的 N-3 和 C-8 中的取代基，当
类化合物的抗结核分枝杆菌活性强；另对新合成的38个 —FC6H4或—MeOC6H4连在 C-8 上，同时 N-3 连有芳环
化合物进行了人结肠癌细胞系 HCT116 和人成纤维细 时其抗结核分枝杆菌活性会明显提高，其中化合物 34
胞株GM637的细胞毒性试验，其中化合物31、32均无细 的抗结核分枝杆菌活性最强，MIC 为 3.58 μg/mL。氟
胞毒性，且具有较强的抗多药耐药结核分枝杆菌活性， 苯嘧啶类衍生物（化合物 34）的结构见图 10。
MIC 均为 2.5 μg/mL。2 个羰基三唑类衍生物的结构见
图8。
A.化合物31 B.化合物32
注：Me表示甲基 图10 氟苯嘧啶类衍生物（化合物34）的结构图
图8 2个羰基三唑类衍生物的结构图 5.2 吡咯三唑嘧啶衍生物
4 苯并噻吩类化合物 Raju KS 等 用吡咯并[2，3-d]嘧啶与芳基、异芳基
[38]
苯并噻吩及其衍生物是在药学领域内广泛研究的 及烷基叠氮化合物在硫酸铜溶液下反应，生成一系列含
一类硫杂环化合物，具有多种生物活性，具有抗微生物、 吡咯三唑嘧啶衍生物，并对这些化合物进行抗结核分枝
抗癌、抗炎、抗糖尿病等作用 。Mahajan PS等 合成了 杆菌活性评价。结果表明，化合物 35、36 具有较好的抗
[34]
[35]
一系列含羰基的苯并噻吩类化合物，其中苯并噻吩结构 结核分枝杆菌活性，MIC均为0.78 μg/mL。分子对接结
的 1，3-二酮和黄酮因对人癌细胞系 HeLa、Panc-1 和 果表明，该化合物与DprE1酶活性位点结合作用强。后
THP-1 具有低细胞毒性和高选择指数而作为主要候选 续的结构-活性关系也表明，三唑环取代高电负性原子
药物来进行开发研究。对所合成的化合物进行体外试 的芳基化合物后，抗菌活性增强。2 个吡咯三唑嘧啶衍
验，化合物 33 不但表现出对结核分枝杆菌 H37Rv 有较 生物的结构见图11。
强的抑制作用，MIC 为 0.91 μg/mL，而且对多药耐药结
核分枝杆菌的抑制作用也极强，MIC为2.73 μg/mL。为
了阐明该化合物诱导结核分枝杆菌活性的可能机制，研
究者还进行了分子对接试验，在分子水平上观察了化合
物与靶点的结合模式。通过与 DprE1 酶分子对接结果
显示，该化合物与 DprE1 酶的活性位点重合，且两者亲 A.化合物35 B.化合物36
和能力中等，从而推测该类化合物可竞争性抑制DprE1 图11 2个吡咯三唑嘧啶衍生物的结构图
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