Page 126 - 2019年9月第30卷第17期

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药 。其母体是二芳基喹啉，作用机制是抑制结核分枝
杆菌的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）合成酶的合成，这一作
用可导致线粒体功能紊乱进而使 ATP缺失，从而控制结
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核分枝杆菌生长 。贝达喹啉对各种致病性分枝杆菌具
有较强的抑制作用，对结核分枝杆菌 H37Rv的最低抑菌 A.化合物2 B.化合物3 C.化合物4
浓度（MIC）为 0.06 μg/mL，对多药耐药结核分枝杆菌的
MIC为 0.13 μg/mL 。贝达喹啉的出现对治疗结核病具
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有重要，说明喹啉类化合物对结核分枝杆菌具有良好的
抑制作用。基于此，各研究者基于喹啉结构进行修饰，
合成具有抗结核分枝杆菌活性的喹啉类化合物。下面， D.化合物5 E.化合物6 F.化合物7
笔者对喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物、 唑并喹啉衍生物、 注：Ph表示苯基
唑酯类喹啉衍生物、碳酰腙类喹啉衍生物这几类喹啉 图2 6个 唑并喹啉衍生物的结构图
类化合物进行介绍。 1.3 唑酯类喹啉衍生物
1.1 喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物 化合物 8 是 Mao J 等 通过杂交方法得到的具有异
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乙酰羧酸合成酶（AHAS）是催化支链氨基酸途径的 唑结构的甲氟喹啉配体，其对结核分枝杆菌H37Rv抑
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关键酶 ，是抗结核分枝杆菌的生物安全靶点。Lu W 制作用良好，但缺乏细胞毒性验证。Mao J 等 又进一
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等 以同源建模、分子对接方法筛选得到先导化合物 步研究了化合物8的抗结核分枝杆菌活性，并评价了其
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AHAS抑制剂，设计合成出24 个喹唑啉酮苯甲酸酯衍生 药物效果的安全范围，发现其选择指数＞142.2，比甲氧
物，并评价了其对结核分枝杆菌 H37Rv、临床上药敏性 氟喹啉的安全范围广，并且发现其抗结核分枝杆菌活性
结核分枝杆菌、耐单药及多药耐药结核分枝杆菌的活 与 pH 相关，在 pH 6 条件下，其抗结核分枝杆菌活性比
性。结果显示，当两个苯环上各连有一个氟原子时，抗 在其他pH条件下高。选取空间位阻小的酯类取代基例
结核分枝杆菌活性最好，其中化合物1 不但对结核分枝 如丙基、丁基羧酸酯有助于该配体在假定的结合位点的
杆菌 H37Rv 具有抑制作用（MIC 为 2.5 μg/mL），而且抗 定向，基于此，该研究又得到化合物 9～12，其对结核分
临床上药敏性、耐单药及多药耐药结核分枝杆菌的作用 枝杆菌 H37Rv 的 MIC 均＜5.0 μg/mL。5 个 唑酯类喹
也较强（MIC均为2.5 μg/mL）。喹唑啉酮苯甲酸酯衍生 啉衍生物的结构见图3。
物化合物1的结构见图1。

A.化合物8 B.化合物9 C.化合物10

图1 喹唑啉酮苯甲酸酯衍生物化合物1的结构图 D.化合物11 E.化合物12
图3 5个 唑酯类喹啉衍生物的结构图
1.2 唑并喹啉衍生物
唑是杂环中一类非常重要的化合物，广泛用于有 1.4 碳酰腙类喹啉衍生物
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机合成，且具有多种生物活性，如抗结核 、抗菌 、抗 Eswaran S等 研究发现，多数具有酰胺基团的化合
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炎 、抗癌 、抗抑郁 等。研究表明，将 环与喹啉环 物具有较强的生物活性，碳酰腙结构在新药设计上可作
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融合后，也具有良好的抗结核分枝杆菌活性。Eswaran S 为抗结核药效基团而存在。基于此，该课题组合成了一
等 将 1，3- 唑稠合到喹啉环 3，4 位的碳上，合成了 系列新型具有抑制 ATP 合成酶活性的碳酰腙类喹啉衍
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唑并喹啉衍生物，并对其进行抗结核分枝杆菌试验（以 生物。这类衍生物在结构上引入二甲氨基作为亲水性
利福平、异烟肼为阳性对照）。结果表明，合成的大部分 末端，碳酰腙则提供氢键结构域，苯基部分给出携带手
化合物具有抗结核分枝杆菌活性，其中化合物2～7对结 性中心的活性碱基作为喹啉的疏水部分作用于 ATP 合
核分枝杆菌H37Rv具有良好的抗结核作用，MIC均为1.0 成酶。通过分子模型研究显示，这类化合物的药效基团
μg/mL，比一线药物异烟肼（MIC为1.5 μg/mL）抗结核作 结构与贝达喹啉相似，其中化合物13、14 均表现出较好
用更好。6个 唑并喹啉衍生物的结构见图2。 的抗结核分枝杆菌活性，MIC 均为 1.0 μg/mL。碳酰腙

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