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3个Ⅲ期临床研究（VOYAGE 1、VOYAGE 2、NAVI-                剂是一种由纯人源重组的人白细胞功能相关抗原 3
        GATE）证实了古塞库单抗治疗银屑病的效果 。在为                          （LFA-3）与人 IgG1 的 Fc 段构成的融合蛋白。该药可特
                                                [22]
        期 48 周的 VOYAGE 1 试验中，837 例中、重度斑块型银                  异性地结合淋巴细胞表面抗原 CD2，抑制 CD2 与配体
                                                                                                    [29]
        屑病成人患者以 2 ∶ 1 ∶ 2 的比例随机分至古塞库单抗组                     LFA-3 的相互作用，从而干扰淋巴细胞的活性 。该药
        （100 mg，在第0、4周及随后每8周皮下给药1次）、先使                      于 2013 年 1 月被美国 FDA 批准上市，适应证为成人中、
        用安慰剂（在第0、4、12周皮下给药）随后使用古塞库单                         重度慢性斑块型银屑病。
        抗组（100 mg，在第 16、20 周及随后每 8 周皮下给药 1                  4.2 伊立珠单抗
        次）、阿达木单抗组（第 0 周皮下给予 80 mg，第 1 周皮下                       伊立珠单抗是一种抗 T 细胞共刺激因子 CD6 的单
                                                                                                      [30]
        给予40 mg，随后每2周皮下给予40 mg）。第16周时，古                     克隆抗体，2013 年在印度上市，用于治疗银屑病 。一
        塞库单抗组、阿达木单抗组、安慰剂组患者PASI 90响应                        项为期 52 周的Ⅲ期随机双盲多中心临床试验证实了伊
        率分别为 73％、50％、3％，古塞库单抗组与后两组比较                        立珠单抗治疗银屑病的有效性。该研究纳入 225 例中、
        差异均有统计学意义（P＜0.05）。各组患者不良反应发                         重度斑块型银屑病患者（PASI评分≥10），按照2 ∶ 2 ∶ 1的
        生率相当，主要表现为鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎、                           比例分为A组（伊立珠单抗每周0.4 mg/kg，维持4周，然
        注射部位红肿等，严重不良反应发生率也相似。                               后每2周1.6 mg/kg）、B组（伊立珠单抗每2周1.6 mg/kg）、
        2.2.3  布雷奴单抗       布雷奴单抗是 IL-12/IL-23 共同亚           C 组（安慰剂）。12 周后，A、B、C 组 PASI 75 响应率分别
        单位 p40的全人源化单克隆IgG1抗体，作用机制类似于                        为27.0％、36.4％、2.3％，A、B组明显优于C组，差异均有
        乌司奴单抗。但由于布雷奴单抗可能导致严重的心血                             统计学意义（P＜0.01）。然后 C 组患者方案改为伊立珠
        管事件，因此其生产企业于 2011 年撤回了向美国 FDA                       单抗每 2 周 1.6 mg/kg，继续治疗至 28 周，A、B、C 组 PA-
                                                [23]
        及欧洲药品管理局提交的批准该药上市的申请 。                              SI 75响应率分别为46.1％、45.5％、41.9％，3组比较差异
        3 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂                                  无统计学意义（P＞0.05） 。
                                                                                 [31]
            PDE具有水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）                       5 细胞信号传导小分子抑制剂
        的作用。PDE 有 8 个家族，其中 PDE-4 是炎性细胞中的                        治疗银屑病的其他可能作用机制为阻滞细胞信号
        主要 PDE。PDE-4 抑制剂可特异性作用于 cAMP，增加                     传导，这种信号传导对炎症反应的扩散至关重要。目前
        细胞内 cAMP 水平；同时，可抑制 T 细胞分泌 TNF-α和                    研究的用于治疗银屑病的细胞信号传导小分子抑制剂
        IFN-γ，抑制外周单核细胞和淋巴细胞分泌 IL-2，并产生                      包括阻断 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂、蛋白激
                     [24]
                                                                             [32]
        抗炎因子 IL-10 。其在斑块型银屑病和银屑病关节炎                         酶C（PKC）抑制剂等 。
                                      [25]
        的治疗中有较好的有效性和安全性 。                                   5.1  JAK抑制剂
            截至2018年7月，全球已上市的PDE-4抑制剂口服                          JAK 是一个细胞信号分子家族，由 JAK1、JAK2、
        药有阿普斯特，该药用于治疗中、重度斑块型银屑病。                            JAK3 和 TYK2 组成。JAK1、JAK2 与 IFN 的信号传导有
        在一项12周的Ⅱ期临床试验中，259例患者分为阿普斯                          关，JAK3 在 IL-2、IL-7、IL-6、IL-15 和 IL-21 信号的传导
        特 40 mg/d 组、20 mg/d 组和安慰剂组。结果显示，阿普                  中起作用，是细胞因子介导生物效应的JAK信号传导及
        斯特40 mg/d组患者的PASI 75响应率为24.4％，阿普斯                   转录激活因子（JAK/STAT）通路的关键，在造血、炎症
        特20 mg/d组和安慰剂组均为10.3％。阿普斯特40 mg/                    反应等多种细胞因子介导的生物进程中均发挥着关键
                                                    [26]
        d组与后两组比较，差异均有统计学意义（P＜0.001） 。                       作用 。截至2018年7月，国外已上市的JAK抑制剂有
                                                                [33]
            此外，还有多个 PDE-4 抑制剂处于研发阶段，如                       托法替布、奥拉替尼、鲁索利替尼，国内已上市的JAK抑
        OPA-15406、GW842470X、DRM02和MK-0873 。                 制剂有托法替布；目前已进入临床试验阶段的JAK抑制
                                                [27]
        4 T细胞靶向治疗药                                          剂有巴瑞克替尼、Decernotinib、Peficitinib、Filgotinib。
            银屑病是以T细胞介导为主的免疫性疾病。T细胞                          5.1.1  托法替布     托法替布是已被国家食品药品监督
        相关分化抗原簇（CD）是近年来银屑病药物治疗靶点的                           管理总局（CFDA）批准上市用于治疗类风湿关节炎的小
        研究点之一。截至2018年7月，全球已上市的T细胞靶                          分子JAK抑制剂。截至2018年7月，其已批准的临床适
        向治疗药有阿法西普、伊立珠单抗、依法利珠单抗。其                            应证中尚无银屑病。但已有随机试验显示，该药对中、
        中，依法利珠单抗由于可增加进行性多灶性白质脑病的                            重度斑块型银屑病有效 。
                                                                                [32]
        风险及可诱发严重感染，于2009年退市 。                               5.1.2  巴瑞克替尼       巴瑞克替尼是另一种口服 JAK1/
                                          [28]
        4.1  阿法西普                                           JAK2 酪氨酸激酶的可逆性抑制剂，目前美国礼来公司
            阿法西普是第一个以 T 细胞表面抗原为靶点的制                         已向美国 FDA 提交了该药的新药申请。一项Ⅱ期临


        ·544  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 4                                   中国药房    2019年第30卷第4期
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