Page 135 - 2019年1月第30卷第2期
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表 4   不同胚胎移植类型 ART 患者 E2制剂超说明书用                     害，妊娠期妇女应用的风险超过潜在益处 。有研究指
                                                                                                [10]
              药情况[张（％％）]                                    出，ART患者在胚胎移植（即受精）后2周内使用E2制剂
        Tab 4 Off-label use of E2 preparations in ART pa-   对胚胎的影响是“全”或“无”，“全”为胚胎早期死亡导致
                tients of different embryo transplantation  流产，“无”即胚胎继续发育，没有出现异常；而胚胎移植
                types[piece（％％）]                            后的3～8周为致畸敏感期，胚胎各器官正处于分化形成
                                                                                                         [11]
        胚胎移植类型   处方总数，张     EV      EP       EG    EV+EP    阶段，极易受药物等外界因素的影响而导致胎儿畸形 。
        新鲜胚胎移植      720    388（100）  261（100）  0（0）  71（100）  E2 制剂致后代不良反应的典型代表药物为己烯雌酚
        冻融胚胎移植    11 926  6 834（100）  3 651（100）  181（100）  1 260（100）
                                                           （DES）。有研究指出，妊娠期妇女使用 DES 后，其女性
        2.3 随访结果
                                                            后代在青春期阴道透明细胞癌的比例将明显上升，男性
            截至 2018 年 2 月，使用 EV、EP、EG、EV+EP 的 ART
                                                            后代青春期隐睾症、精子细胞形态异常的风险亦会明显
        患者的抱婴率分别是 85.29％（748/877）、85.37％（467/               增高  [12-13] 。但DES为全合成的E2制剂，在体内不易被代
        547）、86.36％（19/22）、85.45％（188/220）；且所有受试患           谢，有别于天然雌激素（经口服吸收后可分解为 E2以发
        者用药期间均未出现与E2制剂相关的不良反应，亦未发                                  [10]
                                                            挥作用） 。本研究调查的3种E2制剂均为天然雌激素，
        现出生缺陷儿。
                                                            药品说明书均明确标示其对胎儿有潜在的致畸作用和
        3 讨论                                                胎儿毒性作用，但 Hendrickx AG 等 的基础研究以及本
                                                                                          [14]
        3.1 ART患者E2制剂超说明书用药情况普遍                             课题组的前期研究 均未发现其与新生儿出生缺陷的相
                                                                            [7]
            药品说明书指出，ART患者使用E2制剂治疗属于超                        关性。虽然目前没有收到关于天然雌激素 E2制剂致子
        适应证用药，提示其只要使用该类制剂即视为超说明                             代成年后不良反应的相关报道，但在妊娠期使用雌激素
        书用药，但目前临床普遍存在 ART 患者使用 E2制剂以                        对子代的迟发性不良影响仍需临床密切关注                   [12-13] 。本研
        增加子宫内膜厚度的情况             [8-9] ，且尚缺乏其超说明书用           究虽并未发现有出生缺陷的情况，但不排除受试人群较
        药的基线调查。为此，本研究对某院生殖医学中心E2制                           少且追踪随访时间较短等因素的影响，其子代的发育情
        剂超说明书用药情况进行了初步调查，以期为其临床应                            况评价还有待进一步观察追踪。
        用管理提供基线数据。本研究结果表明，该院E2制剂超                               另一方面，关于ART患者使用E2制剂，《临床诊疗指
        说明书用药率达100％，提示ART患者E2制剂超说明书                         南（辅助生殖技术与精子库分册）》 与药品说明书存在
                                                                                          [2]
        用药情况普遍。EV、EP、EG药品说明书均标示“妊娠期                         差异：对于各种原因（如多囊卵巢综合征、卵巢功能衰竭
        禁用”，提示妊娠期用药可能存在母婴安全问题，故孕妇                           等情况）导致无自然排卵的患者，上述指南推荐在月经
        使用该类制剂属于超禁忌证用药，存在一定的用药风                             第 3 天使用 EV 递增方案或恒定方案的 FET 激素替代
        险，临床应予以高度关注。                                       （即人工周期）治疗法，至妊娠第7～8周开始逐步减量 ，
                                                                                                         [2]
        3.2  ART患者超说明书使用E2制剂的主要类型                           临床综合考虑上述指南及患者子宫内膜情况予以 E2制
        3.2.1  超适应证用药        由表 1 可见，EV、EP、EG 药品说           剂，存在与药品说明书所标示的禁忌证相矛盾的情况。
        明书的适应证分别为补充主要与自然或人工绝经相关                             考虑到修订流程的复杂性及滞后性，药品说明书往往无
        的雌激素缺乏（与孕激素联用）、自然或术后绝经所致的                           法及时更新，笔者认为若完全按照药品说明书用药，可
        围绝经期综合征、雌激素缺乏引起的各种症状（尤其是                            能会导致部分患者错失治愈机会；同时考虑到临床也确
        用于与绝经有关的症状）。在本次调查过程中笔者发                             有超说明书用药致不良后果的病例报道，关于无自然排
        现，临床会根据患者的雌激素水平或子宫内膜厚度，给                            卵者使用E2制剂的必要性和安全性，仍需后续循证研究
        ART 患者添加不同种类的 E2制剂以增加其子宫内膜厚                         予以进一步证实。
        度，均属于超适应证用药。                                        3.2.3  超途径用药      本研究中 ART 患者常用的 E2制剂
        3.2.2  超禁忌证用药        由表2可知，ART患者E2制剂超               包括 EV、EP 和 EG。前二者均为口服剂型，后者为经皮
        禁忌证用药率为43.60％，EV、EP、EG、EV+EP超禁忌证                    给药后全身吸收的外用制剂。结果显示，该院EV和EP
        用药率分别为 48.62％、35.97％、50.28％、37.94％，主要               均存在超途径用药。首先，EV是人体天然雌激素17β雌
        类型为妊娠早期用药，即从胚胎移植后开始使用E2制剂                           二醇的前体，口服后经过肝脏分解为 E2和戊酸；但经阴
        至妊娠第12周。该类制剂药品说明书均明确指出“妊娠                           道给药不能脱去戊酸，导致药物吸收差，因此不推荐其
                                                                    [3]
        期禁用”，可见该院 E2制剂超禁忌证用药情况普遍。美                          阴道给药 。其次，阴道给药虽无肝脏首关效应，但将普
        国FDA将E2制剂（仅针对雌二醇的口服和经皮给药，且                          通片剂阴道用，药物崩解所需的条件不足，其释放所需
        不包括其戊酸盐等制剂）归类为妊娠期Ⅹ级用药，上述                            的时间延长，无法迅速在局部达到有效血药浓度，且目
        品种均属于妊娠期禁用药品。Ⅹ级药品指动物或人体                             前尚缺乏EV、EP阴道给药的吸收特征研究，加之片剂存
        研究表明，其可能会使胎儿发生异常；和（或）根据研发                           在一定的硬度和棱角，可能会对阴道黏膜造成损伤，从
        或上市后再评价数据显示，有确凿证据表明对胎儿有危                            而增加药物的刺激性 。虽然医师考虑部分患者肝功
                                                                               [15]

        ·266  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2                                   中国药房    2019年第30卷第2期
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