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以呼吸系统和泌尿生殖系统感染为主。值得注意的是，                            AST、总胆红素等指标的异常升高。经停药、换用其他
        7例死亡病例中，原患疾病为复合病种的有5例，单一病                           抗菌药物或对症处理后，大部分（54例）患者的肝功能逐
        种仅有2例。由此可见，原患疾病为复合病种可能会增                            渐恢复正常，且在1个月内得以缓解。这提示临床应密
        加喹诺酮类药物肝毒性致死的风险，其原因可能为复合                            切关注患者用药后尤其是用药后 10 d 内的各项指标水
        病种患者使用的药物较为复杂，更易造成肝损伤。死亡                            平，一旦发现肝脏受损，应立即停药并予以对症处理。
        病例中有 2 例患者患有肝脏疾病，其中 1 例患者诊断为                        4 结语
        伤寒伴中毒性肝炎，住院治疗好转后准予出院，予氧氟                                本研究发现，喹诺酮类药物致肝毒性与患者原患疾
        沙星继续治疗，2周后，该患者出现乏力、纳差、尿黄等症                          病、年龄、药物品种、联合用药情况等相关：原患疾病为
        状，再次入院诊断为急性重型肝炎，虽经积极救治，但 1                          肝脏疾病或合并多种疾病的，其致肝毒性发生的风险将
        周后仍死于肝昏迷。另1例患者原患疾病为尿路感染伴                            会升高；药物主要经肝脏代谢、老年患者和（或）联合使
        轻度肝肿大，使用氧氟沙星治疗后出现黄疸症状，行保                            用多种药物时，其致肝毒性发生的风险也可能升高。此
        肝治疗无效，于 14 周后死于肝功能衰竭。2 例患者的                         外，喹诺酮类药物致肝毒性通常发生在用药后 10 d 内。
        RUCAM 分析均表明，其肝毒性致死可能与喹诺酮类药                          鉴于上述结果，笔者建议在使用喹诺酮类药物时应注
        物的使用有关。由此可见，原患肝脏疾病者使用喹诺酮                            意：（1）一旦发现肝毒性症状应立即停药，并给予积极治
        类药物治疗可能存在较大的肝毒性致死风险；此外，对                            疗；（2）应严密监测用药后10 d内患者肝功能各项指标；
        于复合病种患者尤其是伴有肝脏疾病的患者在使用喹                            （3）应尽量避免多种易致肝毒性药物的联合使用或及时
        诺酮类药物时，应密切关注其肝功能指标的变化情况，                            调整给药剂量；（4）应密切关注老年等特殊人群用药；
        预防不良反应/事件的发生。                                      （5）优先选择经肝代谢产物少、代谢产物活性低的喹诺
        3.5  用药情况与喹诺酮类药物致肝毒性的相关性                            酮类药物；（6）对于环丙沙星等部分通过肝脏 CYP 酶系
            61例患者中，有30例同时联合使用其他药物，且品                        进行代谢的药物，应尽量避免联用CYP酶抑制剂。由于
        种众多。其中，联合使用其他类别抗菌药物的较多（有8                           本研究纳入的案例数有限，且涉及的药物品种较多，尚
                       [13]
        例）。Kaye JA 等 研究发现，与抗菌药物单一使用比                        无法充分反映喹诺酮类药物致肝毒性发生的规律，其具
        较，联合使用多种抗菌药物致肝毒性的风险更高，提示                            体特点及作用机制还需更多的研究加以证实。
        临床应谨慎联合用药。此外，各有1例患者联合使用了                            参考文献
        非甾体抗炎药（双氯芬酸）和抗结核药（异烟肼、利福                            [ 1 ]  LAPLANTE KL，MERSFELDER TL，WARD KE，et al.
        平）。有研究指出在非甾体抗炎药中，双氯芬酸最易引                                 Prevalence of and risk factors for dysglycemia in patients
        发肝损伤，且抗菌药物与该药联合应用也会增加肝毒性                                 receiving gatifloxacin and levofloxacin in an outpatient
                                                                 setting[J]. Pharmacotherapy，2008，28（1）：82-89.
        发 生 的 风 险   [14] ；抗 结 核 药 致 肝 毒 性 发 生 的 概 率 为
                                                            [ 2 ]  LAPLANTE KL，RYBAK MJ，TSUJI B，et al. Fluoroqui-
        10.58％，而与抗菌药物联用后，致肝毒性发生的概率将
                                                                 nolone resistance in Streptococcus pneumoniae：area un-
        升至12.43％ 。由此可见，使用喹诺酮类药物者应尽量
                   [15]
                                                                 der the concentration-time curve/MIC ratio and resistance
        避免不必要的药物联用；若确有联用必要，则应尽量选                                 development with gatifloxacin，gemifloxacin，levofloxa-
        择致肝毒性发生风险较低的药物，同时应密切监测患者                                 cin，and moxifloxacin[J]. Antimicrob Agents Chemother，
        的相关临床指标，以确保用药安全。                                         2007，51（4）：1315-1320.
            61例患者中，国内报道静脉给药所致肝毒性病例数                         [ 3 ]  OWENS RC JR，AMBROSE PG. Antimicrobial safety：
        （32例次）远多于国外报道（2例次），可能与国内静脉给                              focus on fluoroquinolones[J]. Clin Infect Dis，2005，41
        药途径应用较为广泛相关。吴光亮 研究发现，喹诺酮                                （Suppl 2）：S144-S157.
                                       [16]
        类药物引发的肝毒性案例中，经静脉给药的最多且更为                            [ 4 ]  FIGUEIRA-COELHO J，PEREIRA O，PICADO B，et al.
        严重，可引起患者肝肿胀和胆汁淤积，严重者可导致肝                                 Acute hepatitis associated with the use of levofloxacin[J].
        细胞坏死。但给药途径是否对肝毒性的发生有所影响，                                 Clin Ther，2010，32（10）：1733-1737.
                                                            [ 5 ]  ZIMPFER A，PROPST A，MIKUZ G，et al. Ciprofloxa-
        尚有待进一步探索。鉴于此，临床应坚持“能口服不注
                                                                 cin-induced acute liver injury：case report and review of
        射”的合理用药原则，将药物对人体（尤其是肝脏）造成
                                                                 literature[J]. Virchows Arch，2004，444（1）：87-89.
        的损伤降至最低。
                                                            [ 6 ]  NORDMANN P，PECHINOT A，KAZMIERCZAK A. Cy-
        3.6 肝毒性发生时间、症状及患者转归                                      totoxicity and uptake of pefloxacin，ciprofloxacin，and
            61 例患者中，有 49 例患者在用药后 10 d 内发生肝                       ofloxacin in primary cultures of rat hepatocytes[J]. J Anti-
        毒性，占总例数的80.33％。因肝毒性最终死亡的7例患                              microb Chemother，1989，24（3）：355-363.
        者中，肝毒性发生时间集中在用药后3～7 d。所有患者                          [ 7 ]  LICATA A，RANDAZZO C，MORREALE I，et al. Fluoro-
        除出现全身乏力、恶心呕吐等症状外，还表现出 ALT、                               quinolone-induced liver injury：three new cases and a re-


        ·248  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2                                   中国药房    2019年第30卷第2期
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