Page 116 - 2019年1月第30卷第2期
P. 116
表4 喹诺酮类药物肝毒性致死病例的基本情况
Tab 4 General information of death cases of quinolones-induced hepatictoxicity
序号 性别 年龄，岁 原患疾病 治疗方案 给药途径 用法用量 肝毒性发生时间，d RUCAM评分，分
1 女 15 伤寒伴中毒性肝炎 氧氟沙星 po 0.3 g，bid 4 9
2 女 68 冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压，双下肺感染 左氧氟沙星+地高辛+螺内酯+呋塞米+卡托普利+单硝酸 ivgtt 0.4 g，qd 5 5
异山梨酯+头孢西丁+心肌营养等支持疗法
3 女 74 尿路感染 辛伐他汀+泮托拉唑+环丙沙星+左甲状腺素 ivgtt 0.2 g，q12 h 4 6
4 男 70 肝肿大，尿路感染 氧氟沙星 po 0.2 g，bid 3 7
5 女 53 肺部感染 左氧氟沙星 po 750 mg，qd 5 8
6 男 72 慢性阻塞性肺疾病急性加重期，类风湿性关节炎 莫西沙星+甲氨蝶呤 ivgtt 0.4 g，qd 7 6
7 男 76 脓疱病，高血压，精神分裂症 阿替洛尔+福辛普利+加替沙星+盐酸羟嗪 po 400 mg，qd 6 7
正常所耗最长时间为停药后16个月。 不同品种喹诺酮类药物由于代谢和排泄途径不同，
2.9 关联性评价 其致肝毒性发生的风险也有所差异。有研究指出，不同
RUCAM评价结果显示，极可能有关者4例，很可能 品种的喹诺酮类药物的代谢特点存在差异：除诺氟沙星
有关者45例，可能有关者12例。 （26％～32％随尿液以原型排出）外，其余几种药物均大
3 讨论 部分以原型随尿液或大便排出。其中，环丙沙星部分经
3.1 喹诺酮类药物致肝毒性的影响因素及可能机制 肝脏 CYP 酶代谢，可生成 4 种代谢产物；左氧氟沙星在
目前，关于喹诺酮类药物致肝毒性的相关报道较 体内几乎不代谢，用药 48 h 内，有约 85％的原型药物随
少，且尚无定论。Zimpfer A等 认为该类药物可直接诱 尿液排出；莫西沙星主要通过Ⅱ相酶代谢，经过肾脏，随
[5]
[6]
发肝损伤，且呈剂量依赖性。Nordmann P等 分别将20 胆汁/大便以原型、硫化物（M1）和葡萄糖醛酸苷（M2）的
[11]
倍正常浓度的培氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星作用于大 形式排出，且代谢产物M1和M2无活性、安全可耐受 。
鼠肝细胞，体外孵育后发现，上述3种药物对肝细胞均具 结合上述3种喹诺酮类药物的代谢特点及其致肝毒性品
有明显的毒性作用。Licata A等 研究发现，药物代谢产 种构成比（表1）可知，药物在肝脏代谢越多，其诱发肝毒
[7]
物可能是致肝毒性的重要因素之一，当患者使用能在体 性的风险亦越高，表明肝毒性的发生可能与药物经肝代
内代谢生成活性中间体的药物（如替马沙星、曲伐沙星） 谢产物的种类及活性有关。这提示临床在选用喹诺酮
[8]
时，其诱发肝毒性的风险更高。Xie HJ等 认为，环丙沙 类药物进行抗感染治疗时，应充分结合药物的药动学、
星可在转录阶段抑制细胞色素 P450 （CYP）酶编码基因， 药效学特征和患者的病理生理状态，充分权衡利弊，保
使酶活性发生改变，最终导致该酶含量最高的肝小叶第 证用药的安全性。但由于本研究纳入的病例资料有限，
[9]
三区首先发生损害。Gulen M等 认为，无法预测左氧氟 且部分喹诺酮类药物的药动学研究也相对匮乏，故上述
沙星在不同人体内的反应，个体遗传学差异使其在转 结论有待进一步证实。
运、代谢能力及解毒功能等方面大相径庭。特异质反应 3.3 患者性别、年龄与喹诺酮类药物致肝毒性的相关性
并非免疫遗传反应，无预先致敏过程，而现有的检测体 由表 2 可见，喹诺酮类药物致肝毒性患者的年龄分
系因其局限性，尚难以准确预测。Goetz M等 报道的1 布较广（15～84岁），其中以61～80岁的患者最多，共计
[10]
例环丙沙星致肝毒性病例中，患者的血清免疫球蛋白E 30 例次，占比接近 50％，提示老年患者使用喹诺酮类抗
（IgE）浓度显著升高，提示部分肝毒性可能由于喹诺酮 菌药物更有可能发生肝毒性。这可能跟老年患者肝脏
类药物作为半抗原与体内相关蛋白质共价结合后，被免 代谢功能减退有关，提示该类人群在使用喹诺酮类药物
疫系统识别为外源性抗原，最终激活机体启动防御系 时，应密切关注其肝功能各项指标，从最大程度上降低
统，造成自身细胞损伤。 药物致肝毒性的发生风险。61例发生肝毒性的患者中，
3.2 药物品种与喹诺酮类药物致肝毒性的相关性 男、女比例为1.54 ∶ 1，男性多于女性，但由于本研究收集
本研究检索发现，文献报道致肝毒性的喹诺酮类药 的病例数相对较少，且缺乏不同性别患者的基线资料，
物共计8种，每个品种诱发肝毒性的例次不尽相同。其 故其发生率之间是否存在差异还有待进一步验证。此
中，环丙沙星诱发肝毒性例次最多，其次是左氧氟沙星、 外值得注意的是，纳入的喹诺酮类药物致肝毒性病例
莫西沙星和氧氟沙星，4 种药物致肝毒性累积构成比达 中，有 1 例患者的年龄为 15 岁，而多种喹诺酮类药物说
81.97％。洛美沙星、加替沙星和依诺沙星致肝毒性较 明书均指出“18岁以下人群禁用”，提示临床可能存在超
少，依诺沙星仅有1例。此外笔者发现，本研究纳入的病 说明书用药现象，应予以高度关注。
例中有 7 例死亡，其中有 2 例为单一使用氧氟沙星，1 例 3.4 原患疾病与喹诺酮类药物致肝毒性的相关性
为单一使用左氧氟沙星，且这3例的RUCAM评分为7～ 由于喹诺酮类药物本身的特点，使其在呼吸系统和
[12]
9分，提示很有可能或极有可能与上述药物有关，提示临 泌尿系统感染治疗中的应用更为广泛 。本研究结果
床应警惕氧氟沙星、左氧氟沙星诱发肝毒性致死的风险。 显示，61 例患者中，原患疾病为单一病种的有 46 例，且
中国药房 2019年第30卷第2期 China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2 ·247 ·
