Page 94 - 《中国药房》2026年10期
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of  quantification  of  50，  15  and  50  ng/mL，  respectively.  The  RSDs  of  intra-day  and  inter-day  precision  tests  for  all  three  analytes
          were all less than 10%， with accuracy （relative errors） ranging from －10.00% to 12.96%. The average extraction recovery ranged
          from 92.54% to 100.95%， and the average matrix effect was 89.98%-101.49%. Dilution reliability covered all dilution factors used
          in  the  test  samples，  and  the  absolute  values  of  relative  errors  in  stability  tests  were  all≤16.25%.  The  plasma  concentrations  of
          venetoclax，  busulfan  and  voriconazole  in  enrolled  patients  were  496.20-4  250.45，  233.48-2  002.28  and  475.51-5  710.18  ng/mL，
          respectively. CONCLUSIONS The LC-MS/MS method established in this study is rapid， sensitive and easy to operate， and can be
          used for the therapeutic drug monitoring of venetoclax， busulfan and voriconazole.
          KEYWORDS     venetoclax； busulfan； voriconazole； acute myeloid leukemia； LC-MS/MS； therapeutic drug monitoring


              急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是            1 材料
          最常见的白血病类型之一。据统计，2019 年我国 AML                        1.1 主要仪器
          的发病率约为每10万人口1.24例，占所有急性白血病患                             CalQuant-S 型 LC-MS/MS 系统购自杭州凯莱谱科
          者数的 54% 。目前，异基因造血干细胞移植（alloge‐                      技股份有限公司；EX125DZH型十万分之一天平购自奥
                     [1]
          neic  hematopoietic  stem  cell  transplantation，allo-HSCT）  豪斯仪器（上海）有限公司；5804R型高速冷冻离心机购
                                              [2]
          被视为用于 AML 关键且有效的治疗手段 。白消安在                          自德国 Eppendorf 公司；VORTEX-5 型涡旋混合器购自
          allo-HSCT 预处理中具有关键作用，可有助于清除骨                        海门市其林贝尔仪器制造有限公司。
            [3]
          髓 。然而，该药的血药浓度治疗窗窄且个体差异较                             1.2 主要药品与试剂
                                                                  维奈克拉对照品（批号 271193，纯度 99%）、维奈克
            [4]
          大 ，故临床有必要对接受allo-HSCT预处理的患者体内
                                                              拉 -D8 对 照 品（维 奈 克 拉 的 内 标 ，批 号 288297，纯 度
          白消安的暴露量进行监测，以防止疗效不佳（血药浓度
                                                              95%）、白消安-D8对照品（白消安的内标，批号 263340，
          过低所致）或发生不良反应（剂量过高所致）。另一种常
                                                              纯度 99%）均购自美国 MCE 公司；伏立康唑对照品（批
          用于AML患者的治疗药物是维奈克拉。该药是一种高
                                                              号CHB-F-80，纯度98%）、泊沙康唑对照品（伏立康唑的
          度选择性的 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂 。已有多项研究表
                                        [5]
                                                              内标，批号CHB240124，纯度98%）均购自成都克罗玛生
          明，对于接受 allo-HSCT 治疗的特定人群（如老年、高危
                                                              物技术有限公司；白消安对照品（批号 SB8770，纯度
          或复发/难治性AML患者），在移植前采用维奈克拉联合                          98%）购自北京索莱宝生物技术有限公司。乙腈、乙酸
          白消安+磷酸氟达拉滨预处理方案显示出可接受的安全                            铵、甲酸、二甲基亚砜（DMSO）均为色谱纯，其余试剂为
          性和潜在生存获益         [6―8] 。然而，维奈克拉的体内代谢受               分析纯，水为超纯水。
          多种因素影响，包括饮食差异和与细胞色素 P450 3A4                        1.3 空白血浆
                                                        [9]
         （cytochrome P450 3A4，CYP3A4）抑制剂的联合使用 ；                   空白血浆来自本课题组成员职工体检剩余样本。
          此外，AML患者大多免疫功能低下，发生真菌感染的风                           2 方法与结果
          险很高，特别是侵袭性真菌病，故多接受伏立康唑治                             2.1 色谱与质谱条件
                                                                                      ®
            [10]
          疗 。伏立康唑是一种 CYP3A4 抑制剂，可能导致维奈                            以 Phenomenex  Kinetex   C18 （2.1  mm×50  mm，2.6
          克拉体内暴露量显著增加；此外，维奈克拉药品说明书                            µm）为色谱柱；以 0.1% 甲酸溶液（含 2 mmol/L 乙酸铵）
          指出，当患者联用伏立康唑时，临床可能需要调整维奈                            为流动相A、0.1%甲酸乙腈溶液为流动相B进行梯度洗
          克拉剂量。因此，对患者进行治疗药物监测（therapeutic                     脱（0～0.50 min，15%B；0.50～0.60 min，15%B→28%B；
          drug monitoring，TDM）以精准调整药物剂量十分必要。                  0.60～1.35 min，28%B→58%B；1.35～1.55 min，58%B→
              目前，已有研究者采用液相色谱-串联质谱（liquid                      98%B；1.55～2.59 min，98%B；2.59～2.61 min，98%B→
                                                              15%B；2.61～3.10 min，15%B）；流速为0.8 mL/min；柱温
          chromatography-tandem  mass  spectrometry，LC-MS/MS）
                                                              为40 ℃；进样量为5 μL；运行时间为3.10 min。
          法分别检测人血浆中维奈克拉              [11―12] 、白消安 或伏立康
                                                [13]
                                                                  采用电喷雾离子源，以多反应监测（multiple reac‐
            [14]
          唑 的浓度。然而，这些方法存在预处理步骤复杂、灵
                                                              tion monitoring，MRM）方式进行正离子扫描；离子喷射
          敏度低以及不能同时定量3种药物等不足。基于此，本
                                                              电压为 5 500 V；电离温度为 550 ℃；气帘气压力为 25
          研究建立了一种可用于同时测定AML患者血浆中维奈
                                                              psi；雾化气温度为50 ℃；辅助加热气压力为55 psi；碰撞
          克拉、白消安和伏立康唑浓度的 LC-MS/MS 法，并将其                       气压力为 4 psi；用于定量分析的离子对及其余 MRM 参
          用于临床[研究方案经中山大学第七附属医院（深圳）医                           数见表1。
          学 伦 理 委 员 会 批 准 ，批 件 号 为 KY-2025-325-01、KY-         2.2 相关溶液的制备
          2024-412-02]，以期为 AML 患者的精准治疗提供 TDM                  2.2.1 对照品溶液和质控溶液
          技术手段，为了解药物相互作用，确保患者安全、合理用                               精密称取维奈克拉对照品5.0 mg，置于5 mL容量瓶
          药奠定基础。                                              中，加 DMSO 溶解并定容，制成质量浓度为 1 mg/mL 的


          · 1324 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 10                            中国药房  2026年第37卷第10期
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