Page 74 - 《中国药房》2026年10期
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（12.5%）针对健康成年男性受试者的研究采用了该策                           研究较少，各3项。结果见表2。
          略 。血药浓度测定方法中，5项研究采用液相色谱-质                           2.5 PPK模型评价方法
            [15]
          谱 联 用（liquid  chromatography-mass  spectrometry，LC-     纳入的 8 项研究中，有 3 项开展了内部评价：Wang
                                                                [13]
          MS）技术   [11―12，14―16] ；另有2项研究分别采用高效液相色谱             等 运用拟合优度检验、可视化预测检验法及正态预测
                                                                                                   [17]
                                                      [13]
          法（high performance liquid chromatography，HPLC） 及    分布误差评价方法进行了内部评价；Wu 等 采用拟合
                             [17]
          荧光极化免疫测定法 完成检测。纳入研究的基本特                             优度图及可视化预测检验法进行了基本内部评价；Yu
                                                                [18]
          征见表1。                                               等 则联合拟合优度图、数值预测检验及可视化预测检
          2.3 PPK模型构建方法                                       验法进行了内部评价。结果见表2。
              纳入研究中，有 6 项研究采用 NONMEM 软件建                      2.6 PPK模型质量评估
                                                                                                           [11]
          模 [11―12，14―16，18] ，另 2 项研究采用 Phoenix NLME 软件建          经 PROBAST 工具评价，8 项研究中，Winkler 等 、
                                                                     [13]
                                                                                       [18]
                                                 [12]
                                                                               [14]
          模 [13，17] 。仅1项研究采用一级消除的两室模型 ，其余研                    Wang等 、Lukka等 及Yu等 的研究整体偏倚风险低
                                                                                                  [12]
          究均使用一级吸收和消除的一室模型。8项研究对患者                            且适用性高，质量分级为 A。Winkler 等 和 Schaefer
                                                                [16]
          个体间变异均采用了指数模型；残差变异方面，6项研究                           等 的研究均未进行验证，分析领域为高风险、适用性
                                                                                    [15]
          采用比例模型      [12―14，16―18] ，2 项研究采用混合模型  [11，15] 。纳  高，质量分级为B。Kim等 的研究纳入48名志愿者，样
          入研究中 PPK 参数典型值范围分别为：表观分布容积                          本量不足，参与者领域为高风险；研究未进行验证，分析
         （Vd ）为 9.95～56.53 L，表观清除率（CL/F）为 1.19～2.57           领域为高风险；且研究对象为健康男性志愿者，适用性
                                                                                       [17]
                                          －1
          L/h，吸收速率常数（Ka ）为0.13～6.47 h 。结果见表2。                 较低，故质量分级为C。Wu等 的研究虽总样本量较大
          2.4 PPK研究的协变量考察                                    （391 例），但儿童亚组仅采集了 78 个浓度点，且与成人
              8项研究均将体重纳入考量，7项研究将年龄纳入考                         合并建模可能掩盖年龄相关差异，故参与者领域为高风
          量 [11，13－18] ，各 有 6 项 研 究 将 性 别  [11，13－14，16－18] 、肾 功  险、适用性为中度，质量分级C。具体评价结果见表3。
          能 [11，13，15－18] 纳入考量，这3个变量是模型中最常见的协变                3 讨论
          量；各有 4 项研究将肝药酶诱导剂             [11―12，14，18] 及种族 [11，14―16]  本研究纳入了8项关于拉考沙胺的PPK研究，系统
          纳入考量；将肝功能        [13，17―18] 及体表面积 [13，15，17] 纳入考量的  探讨了年龄、体重、性别、种族、合并用药、肝功能和肾功
                                                表1 纳入研究的基本特征
           第一作者 研究类型 国家 研究对象      患者年龄         例数        样本数    采样策略          给药途径    拉考沙胺日剂量        测定方法
           Winkler [11]  回顾性 荷兰 儿童癫痫患者  6个月～18岁  79（男37/女42）  451  402个稀疏采样、49个密集采样 口服  2～12 mg/kg   LC-MS
           Winkler [12]  回顾性 荷兰 健康成人与癫痫儿童 成人18～45岁、儿童1个月～ 43（成人）、79（儿童） 成人1735  成人密集采样、儿童稀疏采样 注射与口服  成人：400、600 mg；儿童：8、10、12  LC-MS
                                  17岁                    儿童402                        mg/kg
           Wang [13]  前瞻性 中国 儿童癫痫患者  1.75～14.42岁  113（男60/女53）  164  稀疏采样     口服      2 mg/kg        HPLC
           Lukka [14]  回顾性 美国 儿童癫痫患者  1个月～18岁  315       315    稀疏采样          口服      15～18 mg/kg    LC-MS
           Kim [15]  前瞻性 韩国 健康成年男性受试者 20～45岁   48        768    密集采样          口服      200 mg/d       LC-MS
           Schaefer [16]  回顾性 美国 成年癫痫患者  16～71岁  565（男287/女278）  2 370  稀疏采样  口服      200、400、600 mg/d  LC-MS
           Wu [17]  回顾性 中国 儿童及成年癫痫患者 3～87岁     391（男218/女173）  482  稀疏采样      口服      0.14～11.43 mg/kg  荧光极化免疫测定
           Yu [18]  回顾性 中国 成年癫痫患者  18.0～82.8岁  180（男79/女101）  294  稀疏采样       口服      50～225 mg/d    未提及

                                        表2 拉考沙胺PPK模型的构建与药动学参数
           第一作者  PPK建模软件  结构模型 估算方法 CL/F/（L/h）  V d/L  K a/h －1  残差变异      考察协变量                 显著协变量  模型评价
           Winkler [11]  NONMEM  一室  FOCE-I  2.37  50.6  2.45 混合模型 体重、年龄、性别、种族、肾功能、肝药酶诱导剂      体重、肝药酶诱导剂 无
           Winkler [12]  NONMEM  两室  FOCE-I  2.57  中央室28.2、外周13.1  4.05 比例模型 体重、肝药酶诱导剂         体重、肝药酶诱导剂 无
           Wang [13]  Phoenix NLME  一室  FOCE-I  1.91  56.53  2.45 比例模型 年龄、性别、体重、体表面积、基因型、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移  体表面积、尿酸  内部
                                                            酶、白蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶、肌酐、尿酸、尿素氮、胱抑素C、肾小球滤过
                                                            率、合并非强效肝药酶诱导剂类抗癫痫药
           Lukka [14]  NONMEM  一室  FOCE-I  1.75  53.3  无  比例模型 体重、年龄、性别、种族、肝药酶诱导剂              体重、肝药酶诱导剂 无
           Kim [15]  NONMEM  一室  FOCE-I  1.92  41.6  6.47 混合模型 年龄、体重、身高、BMI、体表面积、肌酐清除率、种族      肌酐清除率    无
           Schaefer [16]  NONMEM  一室  FOCE-I  男2.06  无  无  比例模型 年龄、体重、性别、BMI、肌酐清除率、种族          体重、性别    无
                                    女1.88
           Wu [17]  Phoenix NLME  一室  FOCE-I  1.19  9.95  0.13 比例模型 性别、年龄、体重、体表面积、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移  体重、尿素  基本内部
                                                            酶、直接胆红素、间接胆红素、总胆红素、肌酐、尿素
           Yu [18]  NONMEM  一室  FOCE-I  1.86  0.6 L/kg  6.47 比例模型 性别、年龄、体重、红细胞、白细胞、血红蛋白、白蛋白、天冬氨酸氨基转移酶、丙 性别、卡马西平、肌 内部
                                                            氨酸氨基转移酶、总胆红素、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐清除率、合用卡马西平  酐清除率


          · 1304 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 10                            中国药房  2026年第37卷第10期
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