Page 94 - 《中国药房》2026年9期

Ω025＝0.90）和血肿（Ω＝1.93，Ω025＝0.42）方面的信号较 此外，一项针对癌症合并静脉血栓栓塞患者接受阿哌沙
强；达比加群酯相关组合的信号强度相对较弱，主要集 班治疗的单臂干预试验事后分析显示，随访期间联用氟
中在胃肠道出血。颅内出血与上消化道出血未观察到 康唑与临床相关非大出血事件显著相关 。本研究中
[16]
Ω阳性信号。 氟康唑相关信号较多，可能与以下因素有关。首先，氟
表3 Ω收缩法识别的出血相关阳性信号强度 康 唑 除 了 能 够 抑 制 CYP3A4 之 外 ，还 具 备 较 强 的
药物联用组合 PT 报告数/份 Ω Ω 025 CYP2C19抑制活性以及中等强度的CYP2C9抑制活性，
阿哌沙班-氟康唑 血肿 11 2.30 1.47
阿哌沙班-氟康唑 血尿 8 1.71 0.74 同时还具有一定的 P-gp 抑制作用，可通过多条通路对
[4]
阿哌沙班-氟康唑 鼻衄 9 1.17 0.25 DOACs 的代谢与转运产生影响 ；其次，DOACs 的药代
阿哌沙班-伏立康唑 出血 6 1.16 0.05 动力学数据主要来自健康志愿者，而 DOACs 使用者通
阿哌沙班-泊沙康唑 出血 17 2.73 2.05
阿哌沙班-泊沙康唑 咯血 4 2.17 0.83 常年龄较大，合并症和合并用药较多；高龄、多重用药以
阿哌沙班-泊沙康唑 鼻衄 4 1.42 0.09 及肝肾功能受损等因素可能增加药物相互作用和出血
利伐沙班-氟康唑 鼻衄 12 0.81 0.01
利伐沙班-伊曲康唑 鼻衄 6 2.01 0.90 风险，从而使氟康唑联用时的实际临床影响更加复
利伐沙班-伊曲康唑 血肿 3 1.93 0.42 杂 [3，5] 。然而，由于 FAERS 数据库缺乏剂量、肾功能、疗
利伐沙班-伊曲康唑 咯血 3 1.74 0.23 程等关键临床变量信息，本研究无法进一步通过分层分
达比加群酯-氟康唑 下消化道出血 5 1.60 0.40
达比加群酯-氟康唑 咯血 3 1.58 0.07 析验证上述机制假设。总体而言，氟康唑与 DOACs 联
达比加群酯-氟康唑 胃肠道出血 18 1.00 0.34 用时仍存在出血风险，临床中应强化风险评估与动态监
达比加群酯-伊曲康唑 胃肠道出血 3 1.54 0.03
测，尤其需关注高龄及肝肾功能不全等高危人群。
3 讨论
本研究观察到达比加群酯相关信号更集中于胃肠
本研究基于FAERS数据库，采用4种DDI信号检测
道出血，考虑其为 P-gp 底物，肠道 P-gp 受到抑制可能增
方法，对 DOACs 与三唑类抗真菌药联用的出血相关不
[3]
加局部药物暴露，从而增加胃肠道出血风险 ；此外，达
良事件进行系统挖掘。结果显示，多种药物联用组合存
比加群酯口服生物利用度低，大量未被充分吸收的活性
在出血信号，且不同药物联用组合的信号强度及信号分
药物在肠道内停留，直接作用于肠道黏膜，增加局部出
布存在差异。
[17]
血风险 。艾多沙班虽然也是P-gp底物，但是本研究涉
三唑类抗真菌药对 CYP3A4 与 P-gp 的抑制强度存
及艾多沙班的联合用药报告数量较少，未检测到4种方
在差异，且 DOACs 对上述代谢和转运通路的依赖程度
法均判定为阳性的出血信号。由于本研究中艾多沙班
不同 [4―5] ，因此导致的相互作用程度有所不同。本研究
联用三唑类抗真菌药的报告数较少、统计效能不足，该
结果显示，在阿哌沙班或利伐沙班与泊沙康唑、伊曲康
结果不能说明艾多沙班联用三唑类抗真菌药无出血风
唑的联用中检测出更多且更强的信号，与药代动力学特
险或风险较低，其潜在安全性仍需在未来更大规模的数
征一致，即阿哌沙班与利伐沙班的代谢清除对 CYP3A4
据中进一步评估。
与 P-gp 通路依赖程度较高，而伊曲康唑与泊沙康唑为
CYP3A4、P-gp的强抑制剂 [4―5] ，导致DOACs体内暴露量 本研究仍存在一定局限性：（1）FAERS 为自发报告
显著增加。Liu等 报道了1例95岁男性长期使用低剂 系统，存在漏报、重复报告、刺激性报告及信息缺失等偏
[13]
量利伐沙班（2.5 mg，每日2次），在加用伊曲康唑后约3 d 倚，且缺乏用药人群的暴露基数，无法计算真实发生率；
出现自发性血胸，提示即使是低剂量利伐沙班与伊曲康 （2）自发报告信号检测仅能提示潜在关联，不能确立因
唑联用，仍可能引发严重出血事件。现有指南和专家共 果关系；（3）数据库缺乏剂量、给药时间、肾功能等关键
识建议，阿哌沙班和利伐沙班应禁止或避免与泊沙康唑 临床信息，限制了分层分析。因此，未来应当开展基于
或伊曲康唑联用 [6―7] 。 大样本真实世界队列或前瞻性设计的临床研究，进一步
氟康唑虽为中等强度CYP3A4抑制剂，但本研究仍 验证上述信号的因果关系，并探索个体化风险分层策
在阿哌沙班-氟康唑和达比加群酯-氟康唑相关 PT 上检 略，为临床联合用药的安全管理提供更高级别的证据。
测到多个阳性信号，这一发现与既往真实世界研究结果 综上所述，本研究基于 FAERS 数据库的信号挖掘，
基本一致。一项丹麦人群队列研究发现，阿哌沙班与氟 提示DOACs与三唑类抗真菌药联用可能增加出血相关
康唑联用时，出血风险会增加 。中国台湾地区一项回 风险，且不同药物联用组合的信号强度及信号分布存在
[14]
顾性队列研究亦表明，与单独使用DOACs相比，达比加 差异。该结果为两类药物联用风险提供了真实世界药
群酯或利伐沙班联合氟康唑使用时，大出血风险会增 物警戒证据，并提示临床应重点警惕阿哌沙班或利伐沙
[15]
加；阿哌沙班联合氟康唑使用时，出血风险也会增加 。 班与泊沙康唑、伊曲康唑等强CYP3A4或P-gp抑制剂的

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