Page 92 - 《中国药房》2026年9期
P. 92

practice， particular attention should be paid to the concomitant use of apixaban or rivaroxaban with strong cytochrome P450 3A4 or
          P-glycoprotein inhibitors such as posaconazole and itraconazole. For other DOAC-triazole antifungal combinations， close monitoring
          for bleeding-related manifestations and timely adjustment of anticoagulation or antifungal regimens are also warranted.
          KEYWORDS     direct oral anticoagulants； triazole antifungals； drug-drug interaction； bleeding； signal mining


              直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）       使 用 DrugBank 数 据 库（https：//go. DrugBank. com）将
          因起效快、给药方便且无需常规凝血监测，已被广泛用                            DOACs及三唑类抗真菌药的各类名称（包括商品名、别
          于非瓣膜性房颤患者卒中预防及静脉血栓栓塞的治疗                             名等）标准化为药品通用名，以降低药物识别偏倚。
          与二级预防     [1―2] 。DOACs的使用人群大多为高龄且合并                 1.2 研究药物与暴露定义
          多种基础疾病者，在临床治疗中常常伴有多重用药的情                                研究药物包括 DOACs（阿哌沙班、利伐沙班、达比
          况，因此对于出血相关不良事件的风险管理尤为重要。                            加群酯、艾多沙班）与三唑类抗真菌药（氟康唑、伊曲康
          DOACs 如阿哌沙班、利伐沙班的清除高度依赖细胞色                          唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）。联用暴露定义为
          素 P450 3A4（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）与 P-糖蛋        同一报告中同时出现 DOACs 与三唑类抗真菌药，且两
          白（P-glycoprotein，P-gp）通路，而达比加群酯的暴露则                 类药物中至少1种被标记为主要怀疑药物，不限定另一
          主要依赖 P-gp 介导的转运影响          [2―3] 。因此，当合并使用          药物角色。
          CYP3A4和（或）P-gp抑制剂时，DOACs暴露水平可能升                     1.3 出血相关不良事件的筛选
          高，从而增加出血风险。                                             在联合用药的不良事件中，结合临床重要性与可解
              三唑类抗真菌药（如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、                         释性，基于国际医学用语词典的首选术语（preferred
          泊沙康唑和艾沙康唑）在侵袭性真菌感染治疗和预防中                            term，PT）筛选9个出血相关PT，包括出血、颅内出血、胃
          应用广泛，其对CYP3A4和（或）P-gp有不同程度的抑制                       肠道出血、上消化道出血、下消化道出血、咯血、血尿、鼻
              [4]
          作用 。因此，在抗凝治疗过程中若需联用三唑类抗真                            衄、血肿。
          菌药，需关注其与 DOACs 等之间存在的潜在药物相互                         1.4 DDI信号检测
                               [5]
          作用及相应的出血风险 。目前药品说明书、专家共识                                采用 4 种互补方法进行 DDI 信号检测，具体如下。
          及指南   [6―7] 虽已提及DOACs与三唑类抗真菌药联用的禁                  （1）Ω 收缩法：该法基于观察到的联用报告数与在无交
          忌或剂量调整建议，但相关证据多来自健康志愿者的药                            互假设下的期望报告数，构建交互作用参数 Ω，并采用
                                                        [8]
          代动力学研究，其真实世界安全性数据仍相对有限 。                            贝叶斯收缩估计以减弱稀有事件和小样本波动所带来
          美国 FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Event Re‐               的夸大效应；计算交互作用参数Ω及Ω的95%置信区间
                                                                                              [10]
          porting System，FAERS）为公开的大规模自发报告数据                  下限（Ω025 ），以Ω025＞0判定为阳性信号 ；（2）加性模型：
                                            [9]
          库，可用于上市后药物安全信号挖掘 。本研究基于                             在风险差尺度上评估两药联用的交互作用，重点考察联
          FAERS 数据库，采用药物-药物相互作用（drug-drug in‐                 用效应是否超过两药单独效应之和；以交互作用项95%
          teraction，DDI）信号检测方法，对 DOACs 与三唑类抗真                 置信区间下限＞0 判定为阳性信号 ；（3）乘性模型：在
                                                                                            [10]
          菌药联用的出血相关不良事件进行系统挖掘与比较，明                            比值比尺度上检验交互作用，评估联用效应是否超过两
          确不同药物联用组合的潜在风险信号特征，旨在为临床                            药效应之积；以交互作用项的 95% 置信区间下限＞1 判
          联合用药风险评估与监测提供药物警戒依据。                                定为阳性信号 ；（4）组合风险比（combination risk ratio，
                                                                          [11]
          1 资料与方法                                             CRR）法：该方法综合 CRR、比例报告比（proportional re‐
                                                                                         2
          1.1 数据来源与处理                                         porting ratio，PRR）、卡方检验（χ）及报告数等指标，评估
              本研究为回顾性药物警戒研究，数据来源于FAERS                        联用与单用之间的相对报告强度，并通过多重阈值联合
          的官方公开季度数据，提取时间范围为2004年第1季度                          判定以控制偶然信号；当满足 CRR＞2、PRR＞2、χ ＞4
                                                                                                          2
                                                                                          [12]
          至 2025 年第 3 季度。提取的数据表包括患者人口学信                       且报告数≥3 则判定为阳性信号 。上述 4 种方法各有
          息表、药品信息表、不良反应信息表及适应证信息表。                            侧重，加性模型与乘性模型基于频率学框架，敏感性较
          对各季度原始数据进行整合，并按FAERS去重规则进行                          高但可能带来更多假阳性；Ω收缩法采用贝叶斯收缩估
          数据处理：以案例标识（case ID）为基准识别重复报告，                       计，通常在小样本条件下更稳健；CRR 法通过多重阈值
          对同一 case ID 保留 FDA 接收日期（FDA_DT）最新的记                 提高特异性     [10―12] 。此外，本研究基于 Ω 收缩法对识别出
          录；若 FDA_DT 亦相同，则保留主标识符最大的记录。                        的阳性信号强度进行描述与比较，Ω025越大，表明DDI与


          · 1186 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 9                              中国药房  2026年第37卷第9期
   87   88   89   90   91   92   93   94   95   96   97