Page 97 - 《中国药房》2026年8期
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parameters.  Targeted  screening  and  management  of  drug-specific  signals  should  be  performed  to  ensure  the  long-term  safety  of
          pediatric medication.
          KEYWORDS    pediatric； BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors； imatinib； dasatinib； nilotinib； bosutinib； adverse drug event


              慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）          BCR-ABL1 TKIs（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和博舒
          和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Philadelphia                     替尼）用于儿童血液肿瘤患者的特异性风险信号进行挖
          chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）  掘，并与成人进行比较；分析其对儿童生长、内分泌和骨
          均是以费城染色体阳性为特征的血液恶性肿瘤，费城染                           代谢等长期毒性的影响，旨在为临床安全用药提供
          色体携带的 BCR-ABL1 融合基因，可导致白血病细胞的                      参考。
                  [1]
          持续激活 。儿童CML较为罕见，在15岁以下儿童白血                         1 资料与方法
          病中约占 2%～3%，在 15～19 岁青少年中约占 9%；Ph+                  1.1 资料来源与分组
          ALL约占儿科急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic                   本研究通过药物商品名和通用名确定目标药物，以
                                [2]
          leukemia，ALL）的3%～4% 。与成人相比，儿科患者在                  “gleevec”“imatinib”“sprycel”“dasatinib”“tasigna”“nilo‐
          疾病生物学特征、宿主发育状态及长期治疗暴露方面具                           tinib”“bosulif”“bosutinib”为检索词，检索 FAERS 数据
          有独特性，这些因素不仅影响疾病表现和治疗策略，还                           库，收集2012年1月至2024年12月以伊马替尼、达沙替
                              [3]
          可能增加长期毒性负担 。                                       尼、尼洛替尼和博舒替尼为首要怀疑（primary suspect，
              BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase in‐          PS）药物的ADE报告。为保证数据分析质量，按照美国
          hibitors，TKIs）自上市以来，极大地改善了 CML 和 Ph+               FDA 官方推荐的方法去除重复报告，即针对具有相同
          ALL患者的预后，把CML转化为可控制的慢性疾病，使                         Case ID 的报告，仅保留 FDA_DT 最近的记录；若 Case
                               [4]
          其年死亡率低于1%～2% 。目前，美国FDA已经批准6                        ID与FDA_DT一致，则保留每份报告的唯一标识符（Pri‐
          种 BCR-ABL1 TKIs 上市，用于治疗 CML 和/或 Ph+ALL             mary ID）较大的记录，以确保病例的唯一性。
          等相关疾病，包括：第一代的伊马替尼（2001年），第二代                           本研究将“儿童患者”定义为 ADE 报告中年龄＜18
          的达沙替尼（2006 年）、尼洛替尼（2007 年）和博舒替尼                    岁的患者（不限制药物类别）；“成人患者”定义为年龄≥
         （2012 年），第 三 代 的 ponatinib（2012 年）和 asciminib       18岁的患者。去除没有年龄信息的条目后，将报告分为
                  [1]
         （2021 年） 。其中，伊马替尼和达沙替尼被批准用于治                        成人组和儿童组。
          疗儿童CML和Ph+ALL；尼洛替尼和博舒替尼被批准用                        1.2 数据处理
          于儿童CML。                                                根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for
              然而，BCR-ABL1 TKIs 不仅能靶向 BCR-ABL1 的三             Drug Regulatory Activities，MedDRA）（26.0版）中的首选
          磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合位点，还可            术语（preferred term，PT）和系统器官分类（system organ
          以抑制其他酪氨酸激酶，导致各种脱靶不良事件的发                            class，SOC）对ADE报告进行分类统计。
          生 。在成人患者中，除了常见的血液学毒性外，伊马替                          1.3 信号挖掘
            [3]
          尼还可能引起皮疹（9%～50%）、水肿（20%～40%）和肌                         本研究基于比例失衡四格表（表 1），采用报告比值
          痛（9%～32%）等；达沙替尼可能引起胸腔积液（10%～                       比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值比（pro‐
          28%）；尼洛替尼可能导致 QTc 间期延长（4%）和高血糖                     portional reporting ratio，PRR）法进行挖掘（表2），同时计
         （50%）等  [1，5―6] 。相比之下，儿童 CML 和 Ph+ALL 患者使           算 ROR 值、PRR 值、95% 置信区间（confidence interval，
          用 BCR-ABL1 TKIs 的安全性数据较为有限。现有证据                    CI）。当同时满足以下2个条件时，表示生成1个阳性信
          提示，儿童患者的BCR-ABL1 TKIs不良反应谱并不完全                     号——（1）ROR 法：ADE报告数≥3且ROR值95%CI下
          等同于成人患者，除血液学毒性和常见非血液学毒性                            限＞1；（2）PRR 法：ADE 报告数≥3，PRR≥2 且 χ ≥4。
                                                                                                         2
          外，还应特别关注生长迟缓、骨代谢异常、青春期发育延                          ROR 和 PRR 值越大，提示药物与目标 ADE 之间的关联
                                                                                [8]
          迟及内分泌功能紊乱等长期不良影响                  [4，7] 。鉴于儿童      性越强，信号强度越大 。
          CML 和 Ph+ALL 患 者 需 要 长 期 甚 至 终 身 使 用 BCR-                        表1 比例失衡四格表
          ABL1 TKIs 治疗，因此探讨这类药物对儿童生长和器官                       药物            目标ADE报告数     其他ADE报告数      合计
          发育的长期毒性影响就显得尤为重要。                                   目标药物             a             b         a+b
              美国 FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Event               其他药物             c             d         c+d
                                                              合计               a+c          b+d       a+b+c+d
          Reporting System，FAERS）是一个面向全球的药物不良
                                                             1.4 数据分析
          事件（adverse drug event，ADE）自发上报系统，旨在支持
          药物上市后的安全性监测，已被广泛用于药物警戒领域                               采用 Excel 2021 和 R 软件 4.3.0 对数据进行描述性
                        [6]
          的信号挖掘研究 。本研究基于 FAERS 数据库对 4 种                      分析，数据以例数或百分比表示。

          中国药房  2026年第37卷第8期                                                China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 8    · 1051 ·
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