Page 12 - 《中国药房》2026年8期
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需注意，阿加曲班和比伐芦定均可导致 APTT 剂量                       5.4 胃肠外DTIs在儿童血栓患者中的有效性和安全性
                                                                  推荐意见荐意见 44：：对于患有血栓性疾病的儿童对于患有血栓性疾病的儿童，，胃肠外胃肠外
          依赖性延长。两种药物均需通过监测 APTT 来调整剂                              推
                                                              DTIs
          量，首次监测应在开始治疗2 h后进行，并在任一剂量调                          DTIs具有良好的安全性和耐受性具有良好的安全性和耐受性，，尤其适用于肝素耐药尤其适用于肝素耐药
                                                              或肝素诱导的肝素诱导的HITHIT儿童患者儿童患者，，可推荐其作为肝素类制剂可推荐其作为肝素类制剂
          整2 h后复测。                                            或
                                                              的替代抗凝方案
          5.3 胃肠外DTIs在静脉血栓伴肝功能异常患者中使用                         的替代抗凝方案（（11CC）。）。
          的有效性和安全性                                            5.4.1 胃肠外DTIs在儿童血栓性疾病中的应用概况
              推                                                   胃肠外 DTIs 目前在儿童血栓性疾病中的常规使用
              推荐意见荐意见33：：对于伴有肝功能异常对于伴有肝功能异常（（包括中度或重度包括中度或重度
                                                              频率并不高，多作为肝素类制剂耐药或是存在HIT时的
          肝
          肝功能损害功能损害，，ChildChild--Pugh BPugh B 级及以上级及以上））的的 HITHIT 患者患者，，建议建议
                                                              替代治疗。早在 2004 年就有学者报道了有 HIT 病史的
          推荐使用比伐芦定作为肝素替代抗凝药物荐使用比伐芦定作为肝素替代抗凝药物，，但需以低剂但需以低剂
          推
                                                                                            [36]
                                                              儿童患者安全使用阿加曲班的案例 ，后续多项前瞻性
          量
          量启动启动，，并密切监测并密切监测、、调整调整 APTTAPTT 至基线值的至基线值的 11..55～～22..55
                                                              研究也证实了胃肠外DTIs在儿童血栓防治中的良好安
          倍 倍，，以确保治疗的安全性与有效性以确保治疗的安全性与有效性（（22CC）。）。同时同时，，也可推也可推
                                                              全性和有效性      [37―39] 。
          荐
          荐使用阿加曲班使用阿加曲班，，并密切监测并密切监测APTTAPTT（（目标值为基线值的目标值为基线值的
                                                              5.4.2 比伐芦定在儿童患者中的临床研究证据
          1 1..55～～33倍倍）（）（22CC）。）。
                                                                  对于比伐芦定，2项前瞻性研究分别纳入了50例接
              有研究明确指出，比伐芦定主要通过肾脏排泄，肝
                                                                                                [37]
                                                              受小儿开胸心脏手术的儿童（1～12 岁） 与 110 例接受
          功能异常患者通常勿需进行剂量调整，这使得比伐芦定                                              [39]
                                                              心导管插入术的儿童 。前项研究中的患儿均未发生
                                        [30]
          特别适合于伴有肝功能异常的患者 。1项针对18例合                           不良事件；后项研究中仅有 2 例出现出血事件（轻微血
          并肝或肾功能不全的 HIT 危重症患者的回顾性队列研                          肿），8 例发生血栓事件（仅 2 例需要治疗），表明比伐芦
          究显示，其中 4 例伴有中度或重度肝功能不全（Child-                       定抗凝疗效确切且出血风险较小。此外，2022年的2项
          Pugh B 级及以上）的患者接受了比伐芦定治疗，起始剂                        分别涉及 847 例患者（包括 130 例儿童患者） 和 1 501
                                                                                                     [40]
          量为 0.03～0.05 mg/（kg·h）（远低于常规推荐剂量），并                 例患者（包括 210 例儿童患者） 的系统评价和 Meta 分
                                                                                        [41]
          通过调整剂量至 APTT 目标范围（1.5～2.5 倍基线值）。                    析进一步证实，与肝素相比，比伐芦定显著降低了总体
          上述患者获得了良好的抗凝疗效，且未出现严重出血或                            出血风险[（odds ratio，OR）＝0.36，95% 置信区间（confi‐
          新的血栓事件 。                                            dence interval，CI）：0.14～0.91；P＝0.031]，并显著降低
                      [31]
              阿加曲班半衰期在肝功能异常患者体内明显延长。                          了儿童患者重大出血事件的风险（OR＝0.17，95%CI：
          1项前瞻性开放标签研究显示，12例肝功能异常者的阿                           0.04～0.66；P＝0.01）。
          加曲班清除率降低幅度约为 12 例健康者的 1/4，半衰期                       5.4.3 阿加曲班在儿童患者中的临床研究证据
          增加约 2～3 倍，因此对于肝功能受损的患者应调整剂                              对于阿加曲班，2020 年的 1 项 RCT 纳入了 84 例先
          量 。美国 FDA 药品说明书指出，由于阿加曲班的 PK                        天性胆道闭锁患儿，并随机使用肝素和阿加曲班以预防
            [32]
                                                                                                [38]
          变化，建议对于Child-Pugh B级或C级的肝硬化患者，初                     活体肝移植术后早期血栓并发症的发生 。结果显示，
          始剂量应减至 0.5 μg/（kg·min），治疗监测通常包括                     普通肝素组患儿术后的早期血栓并发症发生率为
                                   [33]
          APTT或抗Ⅱa因子活性检测 。1项单中心回顾性队列                          4.76%，而阿加曲班组为 0，提示阿加曲班可能具有较好
                                                              的抗凝疗效。
          研究纳入了130例患者，其中25%的患者存在肝功能损
                                                              5.4.4 胃肠外DTIs在ECMO等复杂支持治疗中的应用
          害，中、重度肝功能不全者的阿加曲班初始剂量分别为
                                                                  胃肠外DTIs在儿童ECMO等复杂支持治疗中的应
          0.5、0.25 μg/（kg·min），其中大多数患者的APTT达到目
                                                              用也有相应临床证据。1项儿科回顾性队列研究分析了
          标值，仅13%的患者初始APTT测量值低于治疗范围 。
                                                       [34]
                                                              2014－2018年16例接受肝素治疗和16例接受比伐芦定
          1 项回顾性队列研究纳入 82 例肝功能正常和 34 例肝功
                                                              治疗的 ECMO 患儿，结果显示，比伐芦定组患儿达到目
          能异常的HIT患者，结果显示，APTT达到治疗范围所需
                                                              标抗凝治疗水平的时间显著短于肝素组（11 h vs. 29 h，
          的阿加曲班剂量通常超过0.5 μg/（kg·min），遂建议初始
                                                              P＝0.01），同时出血事件更少，治疗总成本更低（比伐芦
          使用0.5 μg/（kg·min）这一保守剂量，并加强相关指标监
                                                              定 494 美元/d vs. 肝素 1 184 美元/d，P＝0.03）；但两组患
            [3]
          测 。另有 1 项病例报告描述了 1 例严重肝功能不全合                        儿的脱离 ECMO 成功率（62% vs. 56%，P＝0.62）和血栓
          并 HD 依赖的肾功能衰竭患者，在初始使用极低剂量阿                          事件发生率（所有血栓事件均发生在肝素组）比较，差异
          加曲班 0.2 µg/（kg·min）后仍出现 APTT 明显延长，最终                均无统计学意义（P＞0.05） 。2011 年 Ranucci 等 的 1
                                                                                                        [43]
                                                                                     [42]
          需降至极低维持剂量 0.05 µg/（kg·min）方能达到目标                    项回顾性队列研究纳入 9 例接受心脏切开术的 ECMO
          APTT（60～85 s），提示严重肝损害患者需大幅降低阿加                      患儿，结果显示，与接受肝素抗凝治疗的患儿相比，接受
                      [35]
          曲班起始剂量 。目前，胃肠外DTIs在肝功能不全患者                          比伐芦定抗凝治疗患儿的出血量显著减少，且治疗总成
          中的研究较少且多为小样本研究，未来需要更多更大规                            本更低。2023年1项儿科回顾性病例系列研究纳入5例
          模的研究以提供其用于肝功能不全患者的高质量证据。                            接受静脉-动脉 ECMO 治疗且经肝素抗凝失败的患儿，
          · 970 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 8                               中国药房  2026年第37卷第8期
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