Page 139 - 《中国药房》2026年4期

靶点-效应”的机制溯源。已有证据表明，多种中药单体 Akt 通路可增强超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，
可通过激活核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶 SOD）、GSH、GSH-Px4 等 抗 氧 化 防 御 ，降 低 丙 二 醛
1（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2/heme oxygen‐ （malondialdehyde，MDA）等脂质过氧化产物水平，减轻
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ase-1，Nrf2/HO-1）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phos‐ 再灌注相关氧化应激与铁死亡倾向 。此外，该通路还
phatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）、腺 可通过 Bcl-2 相关死亡促进蛋白（Bcl-2-associated death
苷 一 磷 酸 活 化 蛋 白 激 酶（adenosine monophosphate- promoter，Bad）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of
activated protein kinase，AMPK）等保护性通路，并抑制 rapamycin，mTOR）等下游信号影响线粒体稳态，抑制
Toll 样受体 4/核因子 κB（Toll-like receptor 4/nuclear fac‐ TNF-α、IL-1β等炎症介质过度表达，改善肾组织损伤 。
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tor κB，TLR4/NF-κB）、丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen- 综上，PI3K/Akt 通路在 RIRI 中具有抗凋亡、抗氧化与抗
activated protein kinase，MAPK）、Janus 激酶/信号转导及 炎的综合肾保护作用，是潜在的关键干预靶点。
转录激活因子（Janus kinase/signal transducer and activa‐ 1.3 MAPK通路
tor of transcription，JAK/STAT）等损伤相关通路，减轻氧 MAPK 通路是 RIRI 再灌注期应激反应与炎症放大
化应激与炎症反应，抑制凋亡/铁死亡，改善RIRI相关肾 的重要调控网络 。再灌注阶段大量生成的ROS及炎症
[9]
功能与组织学损伤。然而相关研究多分散于单一成分 介质释放可促使MAPK过度激活，加重脂质过氧化与肾
或单一通路，缺乏围绕“RIRI特异性病理环节”的系统整
组织功能障碍。研究显示，抑制MAPK活化可降低ROS
合。基于此，本文以通路为切入点，综述中药单体干预
与MDA等氧化损伤指标水平，并提高SOD、过氧化氢酶
RIRI 的分子机制研究进展，以期为 RIRI 治疗靶点与候
（catalase，CAT）等抗氧化酶活性，改善氧化还原稳态并
选中药单体的筛选、优化提供参考。
减轻肾小管坏死 。MAPK异常激活可通过影响Bcl-2/
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1 RIRI相关的主要通路
Bax平衡及caspase-3等途径促进凋亡；阻断该通路可恢
1.1 Nrf2/HO-1通路
复 Bcl-2/Bax 比值、降低 caspase-3 活性，发挥肾保护作
Nrf2/HO-1 通路是 RIRI 再灌注期抵御氧化应激损
用。此外，MAPK 还可通过调节微管相关蛋白 1 轻链
伤的关键内源性保护轴。再灌注阶段大量生成的 ROS
3B-Ⅱ型（microtubule-associated protein 1 light chain 3B-
解 除 了 Kelch 样 ECH 关 联 蛋 白 1（Kelch-like ECH-
Ⅱ，LC3B-Ⅱ）、自噬受体蛋白 p62 等自噬相关分子影响
associated protein 1，Keap1）对 Nrf2 的抑制，使 Nrf2 转位
自噬/线粒体稳态，并减少 TNF-α、IL-6、IL-1β 等炎症因
入核并结合抗氧化反应元件，驱动 HO-1 等细胞保护基
[11]
子释放 。因此，MAPK 通路也是 RIRI 再灌注期应激、
因表达。HO-1 蛋白通过降解血红素、清除自由基与细
炎症及细胞死亡网络的关键节点。
胞死亡相关过程，维持氧化还原稳态，减轻再灌注诱导
1.4 AMPK通路
[3]
的肾小管上皮细胞损伤 。研究表明，激活Nrf2/HO-1通
AMPK是细胞能量代谢的关键感应器，在RIRI再灌
路可降低 ROS 水平，上调谷胱甘肽（glutathione，GSH）、
注期维持能量稳态与线粒体功能中发挥重要保护作用。
谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GSH-
缺血再灌注可导致腺苷三磷酸耗竭、ROS生成过量及炎
Px4）等抗氧化/抗脂质过氧化分子，改善肾组织病理损
症反应，抑制 AMPK 活性可加重线粒体功能障碍、氧化
[4]
伤 ；同时减少肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，
应激及细胞死亡 。激活AMPK可提高其磷酸化水平，
[12]
TNF-α）、白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子
促进 LC3、磷酸酶及张力蛋白同源物诱导激酶 1（phos‐
释放，下调内质网应激（endoplasmic reticulum stress，
phatase and tensin homolog-induced kinase，PINK1）/帕金
[5]
ERS）相关蛋白表达 。相反，抑制 Nrf2 或 HO-1 蛋白表
达会削弱再灌注期抗氧化应答与细胞保护效应，导致 蛋白（Parkin）等线粒体自噬相关分子表达，并减少 p62
聚集，增强受损线粒体清除，维持线粒体稳态与能量代
ROS 及脂质过氧化产物累积，炎性因子释放增加，进而
谢 。同时，AMPK 可抑制 mTOR 以促进保护性自噬，
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促进肾小管上皮细胞凋亡及坏死，显著加重RIRI。这提
示 Nrf2/HO-1 通路在 RIRI 再灌注阶段的肾保护与功能 并抑制caspase-3等凋亡通路激活，减轻肾小管上皮细胞
恢复中发挥核心作用，是RIRI的重要干预靶点。 凋亡。AMPK还参与脂质过氧化与铁死亡调控，其活化
1.2 PI3K/Akt通路 可上调GSH-Px4蛋白表达、下调长链脂酰辅酶A合成酶
PI3K/Akt 通路是 RIRI 再灌注期调控细胞存活与损 4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，
伤结局的重要保护性信号轴。缺血再灌注刺激会诱导 ACSL4）表达并降低脂质过氧化水平；还能与 Nrf2 通路
PI3K/Akt 活化并促进 Akt 磷酸化，再通过上调 B 细胞淋 交互，促进 Nrf2 核转位以增强抗氧化防御，减轻再灌注
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巴瘤 2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）、抑制 Bcl-2 相关 X 蛋 期ROS介导的氧化应激损伤 。综上，AMPK通路通过
白（Bcl-2-associated X protein，Bax）及胱天蛋白酶3（cas‐ 多环节联动在RIRI中发挥肾保护作用，是潜在的重要干
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pase-3）等途径减少肾小管上皮细胞凋亡 。同时，PI3K/ 预靶点。
中国药房 2026年第37卷第4期 China Pharmacy 2026 Vol. 37 No. 4 · 541 ·