Page 140 - 《中国药房》2026年4期
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1.5 TLR4/NF-κκB通路                                   cells，HK-2）细胞缺血/再灌注模型中，具有上调 Nrf2、
              TLR4/NF-κB 通路是 RIRI 再灌注期炎症级联放大                  HO-1、GSH、GSH-Px4 等抗氧化/抗铁死亡因子并降低
          的关键枢纽。再灌注后坏死细胞释放高迁移率族蛋白                             ROS 水平的作用，提示其可能通过增强氧化还原防御、
                                                                                                           [21]
          B1（high mobility group box 1，HMGB1）等损伤相关分           抑制脂质过氧化与铁死亡等缓解模型大鼠的 RIRI 。
          子，激活 TLR4，并通过髓样分化因子 88（myeloid differ‐              木犀草素被证实在输尿管缺血/再灌注损伤大鼠AKI 向
          entiation factor 88，MyD88）等适配子触发 NF-κB 信号，          慢性肾病转归模型中，具有上调 Nrf2、HO-1 与下调
          促使NF-κB p65亚基核转位，上调促炎介质及相关氧化                        Keap1 的作用，其可抑制脂质过氧化并减轻损伤相关炎
                                                                    [22]
                       [15]
          应激因子表达 。上述炎症瀑布反应进一步促进 ROS                           症反应 。龙血素C在RIRI小鼠模型及HK-2细胞缺氧/
          生成与脂质过氧化，破坏肾小管上皮细胞稳态并加重组                            复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）模型中被发现能促进
          织损伤。抑制TLR4/NF-κB通路可降低原癌基因酪氨酸                        Nrf2 核转位并激活 HO-1、NAD（P）H：醌氧化还原酶 1
                                                              [NAD（P）H：quinone  oxidoreductase  1，NQO-1]，降 低
          激酶 Src、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，减
                                                    [16]
          少炎症细胞浸润与氧化应激，改善肾组织病理学 。此                            ROS 水平并改善线粒体功能障碍，表明其可通过增强
                                                                                                        [23]
          外，该通路与细胞死亡程序密切交互，过度激活可促进                            Nrf2 依赖的抗氧化网络来抵御再灌注氧化损伤 。柚
                                                              皮素干预RIRI小鼠模型及HK-2细胞H/R模型的研究表
          caspase-3、核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含
                                                              明，柚皮素可降低 GRP78、CHOP、caspase-12 等 ERS 相
          热蛋白结构域受体 3（nucleotide-binding domain leucine-
                                                              关蛋白表达，减轻 ERS 介导的细胞凋亡，提示其在再灌
          rich  repeat  and  pyrin  domain-containing  receptor  3，
                                                              注应激背景下可能通过Nrf2/HO-1/ERS串联通路发挥再
          NLRP3）等分子表达，诱导凋亡/炎性细胞死亡并加重
                                                                              [24]
                                                              灌注期肾保护作用 。芹菜素被发现在 RIRI 大鼠模型
              [17]
          RIRI 。综上，TLR4/NF-κB 通路是连接损伤相关分子
                                                              及HK-2细胞H/R模型中能上调PI3K蛋白表达及Akt磷
          模式、炎症、氧化应激及细胞死亡程序的关键调控枢纽。
                                                              酸化水平并提高抗凋亡蛋白Bcl-2表达，下调Bax与cas‐
          1.6 JAK/STAT通路
                                                              pase-3 表达，从而抑制线粒体依赖性凋亡通路激活并减
              JAK/STAT通路是RIRI再灌注期细胞因子信号转导
                                                              轻肾小管损伤 。川陈皮素被发现在 RIRI 小鼠模型中
                                                                          [25]
          与炎症放大的关键调控轴。RIRI过程中，IL-6等炎症因
                                                              能通过激活 PI3K/Akt 通路并改善肾功能指标 Scr、BUN
          子水平升高并激活JAK，促使STAT磷酸化并入核，进而
                                                              水平，下调 GRP78、CHOP、caspase-12 等 ERS 相关蛋白
          诱导多种促炎介质及细胞死亡相关基因表达，加重肾小
                                                              表达，提示其除抗凋亡外，还可通过调控 PI3K/Akt-ERS
          管损伤。同时，JAK/STAT 通路过度激活可上调葡萄糖
                                                              轴减轻小鼠再灌注应激性损伤 。小豆蔻素在 RIRI/单
                                                                                        [26]
          调 节 蛋 白 78（glucose-regulated  protein  78，GRP78）、
                                                              侧输尿管梗阻大鼠模型及转化生长因子β1刺激、H/R暴
          CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-                   露的HK-2细胞模型中被发现可通过抑制MAPK通路过
          binding protein homologous protein，CHOP）等 ERS 相关    度激活，降低 ROS 与 MDA 水平，并上调 SOD 与 CAT 等
                                             [18]
          蛋白的表达，促进细胞凋亡与功能障碍 。阻断 JAK/                          抗氧化酶活性，同时下调TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子
          STAT通路可降低BUN、血清肌酐（serum creatinine，Scr）             表达，有效抑制氧化应激及炎症级联放大反应 。牡荆
                                                                                                      [27]
          及肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）水平，          素在RIRI小鼠模型及HK-2细胞H/R模型中被发现可通
          改善肾小管病理损伤，并通过抑制caspase-3、Bax等凋亡                     过抑制p38磷酸化，下调KIM-1、中性粒细胞明胶酶相关
                            [19]
          分子发挥肾保护作用 。而JAK/STAT与还原型烟酰胺                         脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，
          腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 4（reduced nicotinamide ad‐             NGAL）等损伤标志物以及 Bax、caspase-3、p62 等的表
          enine dinucleotide phosphate oxidase 4，Nox4）介导的氧    达，同时上调LC3B-Ⅱ的表达，提示其能通过p38/MAPK
          化应激存在协同放大效应，抑制该信号轴可减少ROS与                           通路调控线粒体自噬及凋亡，改善再灌注期肾小管细胞
                                                                  [28]
          MDA生成、提高SOD活性，减轻炎症浸润并保护线粒体                          损伤 。灯盏乙素在输尿管缺血/再灌注损伤小鼠模型
              [20]
          功能 。综上，JAK/STAT通路在RIRI中连接炎症信号、                      及小鼠巨噬细胞系 RAW264.7/骨髓来源巨噬细胞模型
          氧化应激与细胞死亡等关键病理过程，抑制 JAK/STAT                        中被发现能通过抑制促炎巨噬细胞极化及炎性细胞浸
                                                                                                        [29]
          通路有望成为防治的RIRI新策略。                                   润，降低炎症介质水平，缓解再灌注期免疫损伤 。槲
          2 各类中药单体通过相关通路干预RIRI                                皮素的相关研究表明，其在猪肾近端小管上皮细胞系缺
          2.1 黄酮类                                             血/再灌注模型中可提高磷酸化 AMPK 表达水平、增强
              黄酮类化合物广泛存在于天然植物中，具有较好的                          自噬活性，同时抑制磷酸化 mTOR 表达、降低 BUN 水
          生物相容性与多靶点调控特征，是目前中药单体干预                             平，提示其能通过 AMPK/mTOR 轴参与 RIRI 相关细胞
                                                                      [30]
          RIRI 研究中证据较为集中的一类成分。黄腐酚在 RIRI                       损伤防护 。橙皮苷在 RIRI 大鼠模型中可下调 TLR4、
          大鼠模型及人肾近端小管上皮细胞系（human kidney-2                     NF-κB p65、磷酸化NF-κB抑制蛋白α表达，并抑制诱导


          · 542 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 4                               中国药房  2026年第37卷第4期
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