Page 146 - 《中国药房》2026年3期
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近年来，CNI 诱导高血糖的分子机制逐渐被揭示，                        1.1.3 影响β细胞的存活与增殖
          涉及胰岛 β 细胞功能障碍、胰岛素抵抗（insulin resis‐                      CNI 可通过影响 β 细胞的存活和增殖，参与药物性
          tance，IR）、胰岛素通路抑制、基因调控异常等多种途径。                      高血糖的发生发展过程。CNI类药物中，环孢素A可与
          本文系统综述了CNI致药物性高血糖的研究进展，重点                           胞质内亲环蛋白A高亲和力结合，而他克莫司则可结合
          阐明其发病机制，总结临床应对策略与相关实践，以期                            FK506结合蛋白12，二者形成的药物复合物可抑制CaN
                                                                                                       [1]
          为临床安全用药及个体化治疗方案的制定提供理论                              活性，进而影响 β 细胞的存活、增殖和功能维持 。Heit
                                                                [8]
          依据。                                                 等 的研究表明，在 β 细胞特异性敲除 CaN 调节亚基
          1 CNI诱导药物性高血糖的机制                                    Cnb1的小鼠中，会出现β细胞功能衰竭和高血糖。该研
          1.1 对β细胞的直接毒性                                       究提示CNI可能是通过直接对β细胞产生毒性作用，从
          1.1.1 导致细胞内钙超载，诱导β细胞凋亡                              而成为诱发药物性高血糖的直接原因。Soleimanpour
                                                                [9]
              在正常生理状态下，由葡萄糖诱导的钙离子（Ca ）                        等 也发现，他克莫司可抑制CaN活性，阻断NFAT核转
                                                        2+
          内流是触发胰岛素分泌的关键信号，然而病理状态下大                            位，下调胰岛素受体底物 2（insulin receptor substrate 2，
                                                  [3]
          量 Ca 内流引起的钙超载则会诱导 β 细胞凋亡 。内质                        IRS2）表达水平，通过影响磷脂酰肌醇3-激酶（phosphati‐
               2+
                                                     2+
          网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内重要的Ca 储存             dylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，
                                                              Akt）通路诱导β细胞凋亡，导致β细胞数量减少、功能下
          库。CNI可通过影响ER膜上的兰尼碱受体或肌醇1，4，
                                                              降，最终引发移植后糖尿病。
                                   2+
          5-三磷酸受体，导致储存的Ca 异常释放到胞质，引发胞
                                                              1.2 对胰岛素信号转导以及合成、分泌的影响
                                 [4]
          质钙升高，从而破坏ER稳态 。线粒体是钙信号的重要接
                                                              1.2.1 导致胰岛素受体及受体底物的磷酸化异常
                                  2+
          收者。当线粒体摄入过多Ca ，会严重抑制电子传递链复
                                                                  胰岛素通过与其受体结合，触发受体自磷酸化并激
          合物Ⅰ的活性，阻碍腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，
                                                              活受体，进而磷酸化 IRS，激活下游 PI3K/Akt 通路，调控
          ATP）的生成，导致 β 细胞因能量耗竭而死亡。与此同
                                                                                    [10]
                                                              葡萄糖代谢与胰岛素分泌 。CNI可通过多重机制干扰
          时，功能受损的线粒体会成为活性氧（reactive oxygen
                                                              IRS 信号转导，这是其诱发药物性高血糖的关键病理基
          species，ROS）的主要来源，而大量ROS可进一步损伤线
                                                              础。首先，胰岛素受体及其受体底物异常磷酸化会导致
          粒体DNA和膜结构，加剧β细胞损伤。病理状态下，钙
                                                              信号转导受阻、β细胞功能受损以及β细胞代偿性衰竭。
          超载和氧化应激还会共同诱导线粒体膜通透性转换孔
                                                              胰岛素受体及受体底物磷酸化水平的降低可能干扰
          持续开放，导致促凋亡细胞因子释放，进而不可逆地诱                            PI3K/Akt 通路，造成外周组织糖摄取减少，引发 IR。其
                      [5]
          导β 细胞凋亡 。此外，CNI还会干扰细胞内蛋白折叠，
                                                              次，IRS2 对维持 β 细胞数量稳定必不可少，该信号通路
          引发ER应激，而持续的应激会激活未折叠蛋白反应，最
                                                              失衡会导致 β 细胞增殖减少、凋亡增加，进一步削弱其
          终触发凋亡信号而引起β细胞凋亡 。可见，CNI通过诱                                                [11]
                                        [4]
                                                              胰岛素合成和分泌能力 。再次，CNI 还可直接干扰
          导ER应激和线粒体功能障碍，导致β细胞数量减少，对                                                             [12]
                                                              IRS 的磷酸化与蛋白稳定性。王向党等 发现，他克莫
          β细胞直接产生毒性，从而导致药物性高血糖的发生。
                                                              司可干扰 PI3K/Akt 通路，通过降低 Akt 蛋白磷酸化水
          1.1.2 导致氧化应激，造成β细胞损伤与死亡
                                                              平，引起大鼠血糖升高。IRS 的活性不仅受酪氨酸位点
              CNI除了通过引发高血糖间接导致氧化应激外，还                         的磷酸化调控，还受丝氨酸/苏氨酸位点的磷酸化调控。
          能够直接对 β 细胞产生氧化损伤。其直接毒性机制是                           CNI可通过激活c-Jun氨基端激酶、哺乳动物雷帕霉素靶
          引起β细胞内ROS的过量生成，从而抑制胰十二指肠同                           蛋白等，促进 IRS 的抑制性丝氨酸磷酸化，使其成为胰
          源盒因子 1、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物 A 等关键转                         岛素受体的弱底物，导致信号转导受阻，进而诱发外周
          录因子的表达，同时上调硫氧还蛋白互作蛋白的表达，                            IR 。Ling 等 发现，他克莫司可通过下调小鼠肝组织
                                                                [13]
                                                                         [13]
                         +
                                    [6]
          并促进钾离子（K）通道的开放 。这些变化共同导致胰                           中IRS2转录因子的表达水平，干扰胰岛素通路，引发肝
          岛素合成与分泌功能障碍，并诱导β细胞凋亡。                               细胞IR。综上，CNI通过在β细胞和外周组织中双重阻
              研究发现，CNI会打破β细胞内氧化还原平衡，造成                        断 IRS-PI3K/Akt 通路，一方面导致胰岛素分泌不足，另
          ROS过度生成，并削弱以硫氧还蛋白系统为代表的抗氧                           一方面引发 IR，两者共同作用导致药物性高血糖的
          化防御能力，形成显著的氧化应激状态。这种ROS的过                           发生。
          量积累，将进一步诱发ER应激并损害线粒体功能，而功                           1.2.2 影响外周组织的胰岛素利用
          能失调的线粒体又会产生更多的ROS，二者相互作用形                               一方面，CNI 可通过干扰外周组织的胰岛素通路，
                                       [6]
          成恶性循环，持续加剧β细胞损伤 。此外，氧化应激还                           抑制骨骼肌和脂肪细胞中IRS1的酪氨酸磷酸化及下游
          可能激活β细胞内线粒体依赖性凋亡、铁死亡等多种细                            PI3K/Akt 通路的激活，减少葡萄糖转运蛋白 4 的膜转位
                                                                                                 [14]
          胞死亡通路，导致胰岛素分泌功能不可逆丧失，进而诱                            与表达，从而减少组织对糖的摄取和利用 ；另一方面，
                        [7]
          发药物性高血糖 。                                           CNI 可激活脂肪组织中的脂解作用，释放游离脂肪酸，
          · 408 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 3                               中国药房  2026年第37卷第3期
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