Page 147 - 《中国药房》2026年3期
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并使其大量沉积于肌肉和肝组织，从而引发糖代谢紊                            受体的反应能力，减少胰岛素分泌，进而诱发药物性高
            [15]
                                                                 [23]
          乱 。此外，CNI 还可通过抑制过氧化物酶体增殖物激                         血糖 。
          活 受 体 γ（peroxisome-proliferator-activated  receptor  γ，  1.4 损伤线粒体功能
          PPARγ），减少脂肪细胞的糖摄取和脂联素分泌，加剧外                            线粒体是β细胞能量代谢的核心。CNI可能通过影
                                         [16]
          周IR，进而诱导药物性高血糖的发生 。                                响线粒体呼吸链功能，导致 ATP 合成减少、还原型辅酶
          1.2.3 对PI3K/Akt通路的抑制作用                             Ⅰ/氧化型辅酶Ⅰ比值升高，进而破坏葡萄糖代谢平
                                                               [24]
              PI3K/Akt通路作为胰岛素信号转导的核心途径，其                     衡 。线粒体质量控制（mitochondrial quality control，
          活化对维持细胞抗凋亡、调控转录、代谢与增殖等功能                           MQC）机制受损会导致异常线粒体累积，加剧氧化应激
          至关重要；该通路受到抑制将导致胰岛素合成与分泌减                           和β细胞功能衰竭，这既是2型糖尿病的核心发病机制，
                                                      [17]
          少，并引发外周代谢紊乱，从而促进高血糖的形成 。                           也是CNI导致药物性高血糖的关键环节；此外，MQC机
          CNI诱导的ER应激可显著激活肌醇依赖酶1α信号。研                         制受损还会导致氧化磷酸化效率降低、ATP 合成减少，
          究发现，激活状态的肌醇依赖酶1α不仅能促进β细胞凋                          这将直接削弱葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力，从而诱发
                                                                         [25]
          亡，还可通过抑制鞘氨醇-1-磷酸裂解酶活性，干扰鞘脂                         药物性高血糖 。
                         [18]
          代谢，加剧外周 IR ；上述效应还可通过抑制胰岛素通                         1.5 导致炎症反应与免疫调节失衡
          路、降低Akt活性形成恶性循环，共同推动糖代谢紊乱的                         1.5.1 导致炎症因子释放增多
                  [18]
          发生发展 。此外，CNI引发的ROS可激活负向调节因                             CNI 可间接诱导 B 淋巴细胞中核因子 κB（nuclear
          子，使Akt去磷酸化而失活，减少胰岛素分泌并诱导β细                         factor-κB，NF-κB）抑制蛋白（IκB）降解，释放活化的NF-
                [17]
          胞凋亡 。在正常生理状态下，胰岛素与受体结合后可                           κB 与核内靶基因相结合，进而诱导白细胞介素 2（inter‐
          通过 PI3K/Akt 通路维持糖脂代谢稳态；而在病理状态                      leukin-2，IL-2）、肿瘤坏死因子 β 和 γ 干扰素等促炎性细
                                                                         [26]
          下，该通路障碍可能直接引发糖脂代谢紊乱，诱导IR发                          胞因子的表达 。CNI可通过激活NF-κB通路促进炎症
                                      [19]
          生，进而加剧药物性高血糖状态 。总之，PI3K/Akt 通                      因子释放，诱导全身性的慢性低度炎症并干扰胰岛素信
          路在胰岛素信号传递与代谢调节中处于核心地位，CNI                          号转导，加剧肝脏、肌肉、脂肪组织的 IR，进一步推动药
                                                                             [27]
          对其活性的抑制可通过多重机制促使糖代谢异常，进而                           物性高血糖的发生 。上述炎症效应与CNI直接造成的
          参与药物性高血糖的病理过程。                                     β细胞损伤产生协同作用，共同诱发药物性高血糖。
          1.3 对胰高血糖素样肽1的影响                                   1.5.2 导致免疫调节失衡
          1.3.1 抑制胰高血糖素样肽1的合成与分泌                                 CNI可通过干扰免疫细胞亚群平衡，引发慢性低度
              胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）       炎症，从而影响糖代谢。CNI 广泛用于移植受者，其作
          主要由肠道L细胞合成并分泌，是具有葡萄糖依赖性降                           用的一个关键机制是阻断细胞核内 NFAT 信号转导，影
                                                                                       [28]
          糖作用的肠促胰素。GLP-1具有多种生理功效，包括上                         响辅助性T细胞的发育和分化 。辅助性T细胞是免疫
          调餐后胰岛素水平、减少餐后胰高血糖素分泌和促胰岛                           检查点抑制剂诱发1型糖尿病过程中的关键效应细胞类
                    [20]
          细胞增殖等 。据研究报道，他克莫司可减少 GLP-1 的                       型。活化的辅助性T细胞浸润胰岛后，其所分泌的炎症
                                     [21]
          合成与分泌，引发药物性高血糖 。该研究给予C57BL/                        因子可直接攻击并破坏β细胞，导致胰岛素绝对缺乏和
                                                                         [29]
                                                                                        [30]
          6小鼠他克莫司灌胃（每天10 mg/kg，连续8周），并与对                     高血糖的发生 。De Bruyne 等 通过体外模型研究发
          照组（灌胃无菌水）进行比较，结果显示，他克莫司组小                          现，CNI不仅可通过抑制IL-2生成来阻止T细胞活化，还
                                          [21]
          鼠血清中 GLP-1 水平显著低于对照组 。此外，他克莫                       可影响B细胞功能，特别是抑制滤泡辅助性T细胞的发
          司能抑制β细胞在高糖刺激下的胰岛素分泌，下调胰岛                           育进程。滤泡辅助性T细胞是辅助性T细胞中对B细胞
                                    [22]
          素合成和分泌相关蛋白的表达 ，而这些蛋白是 GLP-1                        成熟和抗体产生至关重要的一个功能亚群。该研究表
          通路下游的执行者，其表达的减少意味着β细胞对GLP-                         明，随着环孢素、他克莫司、西罗莫司以及甲泼尼龙等免
          1的反应能力下降。这两方面作用共同削弱了β细胞在                           疫抑制剂剂量的增加，初始CD4  T细胞向滤泡辅助性T
                                                                                        +
          高糖环境下正常分泌胰岛素的能力，从而加剧血糖调节                           细胞的分化显著减少。这一发现揭示了 CNI 可通过抑
          障碍，诱发药物性高血糖。                                       制T细胞功能及直接干扰B细胞介导的体液免疫来削弱
          1.3.2 干扰GLP-1受体通路                                  适应性免疫应答。T细胞的这种功能失衡，特别是调节
              GLP-1 受体是典型的 G 蛋白偶联受体，通过募集和                    性 T 细胞与效应 T 细胞稳态的破坏，被认为是 1 型糖尿
                                                                                             [31]
                                    [20]
          激活G蛋白来调节胰岛素分泌 。CNI主要通过其核心                          病等自身免疫性疾病的关键发病机制 。CNI所导致的
          的免疫抑制机制，即抑制CaN活性、干扰β细胞功能，进                         辅助性T细胞发育受阻，可能加剧免疫调节网络的整体
          而损害GLP-1受体信号通路的下游效应；CNI还可通过                        紊乱，削弱对效应 T 细胞的抑制，加剧胰岛局部免疫反
          干扰胰岛素基因转录及β细胞存活，削弱β细胞对GLP-1                        应和胰岛损伤，最终导致药物性高血糖的发生。


          中国药房  2026年第37卷第3期                                                 China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 3    · 409 ·
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