Page 80 - 《中国药房》2026年1期

加患儿对药物相关肾损伤的易感性。SRNS患儿本身即
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
分值 0.6
≥9.58 mmo/L
BUN ＜9.58 mmoIL 存在肾小球硬化和/或肾小管间质损伤，叠加他克莫司的
Scr ≥125 μmoIL
＜125 μmol/L 0.4 [22]
eGFR ≥37 mL/（min·1.73 m 2 ） 肾毒性作用后，更易诱发 AKI 。既往关于儿童肾病综
＜37 mL/（min·1.73 m 2 ）
他克莫司最大c min ≥11.26 ng/mL 观察风险
＜11.26 ng/mL 是CYP3A5*3/*3
CYP3A5*3/*3 0.2 理想参考值 合征免疫抑制治疗的研究多以蛋白尿缓解或激素反应
感染 不是CYP3A5*3/*3 并发感染 模型预测值
[23]
高血压 不并发感染 并发高血压 95%CI 作为主要结局指标 。与此不同，本研究提示“肾功能
不并发高血压 0
400 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
总分 储备”可能比蛋白尿对 AKI 的发生风险更具有预测价
0 0.1 0.3 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9
AKI 预测风险
A.列线图 B.校准曲线 值，这一结果对临床具有重要参考意义。
100 0.6 此外，合并感染和高血压也是本研究中的独立危险
None
80 0.4 All 因素。感染诱发的全身炎症反应会释放大量促炎因子，
模型
敏感性/% 60 净获益 0.2 导致肾内血管收缩、微循环障碍和内皮细胞损伤，同时
40
[24―25]
AUC＝0.747 高热、脱水等因素会进一步加重肾灌注不足 。高血
20 P＜0.001 0 压及肾素-血管紧张素系统过度激活会加重肾内血流动
0
[26]
0 10 40 60 80 100 0 25 50 75 100 力学改变 。本研究中“感染+高血压”的组合效应尤为
预测风险/% 阈值概率/%
C. ROC D.决策曲线 突出，提示临床管理中应将其视为他克莫司肾毒性的放
图2 构建临床预测模型的相关图谱 大因素，而不仅仅是伴随病情的并发症。
在上述 7 项独立危险因素的基础上，本研究构建了
治疗期间并发感染以及并发高血压。这些发现不仅揭
SRNS 患儿使用他克莫司期间发生 AKI 的风险预测模
示了 SRNS 患儿使用他克莫司期间 AKI 发生的核心机
型，得到AUC＝0.747，并通过列线图、校准曲线、ROC和
制，也为临床精准预防与管理提供了关键路径。
决策曲线进行了验证。该模型整合了临床指标、药代动
他克莫司作为 CNI 类药物，是 SRNS 的重要治疗选
力学参数和药物基因组学3类因素，形成了一种更具可
择，但其肾毒性风险始终是临床应用中的关键限制因
操作性的综合评估方法。对于慢代谢基因型、基线
[15]
素 。本研究所得 16.77% 的 AKI 发生率与既往报道的
eGFR偏低或合并感染、高血压的患儿，应考虑个体化调
CNI 相关肾损伤风险范围（10%～40%）大致相符 。现
[16]
整起始剂量，更严格地监测他克莫司cmin，积极预防和处
有研究认为，他克莫司可通过诱导转化生长因子 β 上
理感染，强化血压控制，从而在保证疗效的前提下降低
调，促进肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化，进而导
SRNS患儿发生AKI的风险。
致胶原沉积，并伴有线粒体功能障碍、氧化应激和线粒
综上所述，SRNS 患儿使用他克莫司期间发生 AKI
体自噬受损，这些改变在肾脏尚未完全成熟的儿童中可
是多种因素交织作用的结果。本研究系统识别了7项独
能更为突出 [17―18] 。同时，CNI 可通过诱发入球小动脉痉
立危险因素，包括基线肾功能受损（BUN 升高、Scr 升高
挛、内皮素-1 释放增加及肾内微循环紊乱，使肾血管呈
及eGFR下降）、他克莫司最大cmin水平偏高、CYP3A5*3/*3
持续性收缩状态，甚至出现微血管病变 [19―20] 。结合本研
慢代谢基因型、治疗过程中并发感染以及高血压，并据
2
究中Scr≥125 μmol/L和eGFR＜37 mL（min·1.73 m）为
此构建了有效的临床预测模型。这些发现为实施风险
独立危险因素，提示这一微血管损伤机制在 SRNS 患儿
分层管理提供了科学依据。未来研究应致力于验证模
中可能同样存在。
型、探索机制、开发肾脏保护策略并优化个体化治疗方
本研究还发现他克莫司最大 cmin≥11.26 ng/mL 与
案，最终实现儿童 SRNS 治疗效益的最大化和肾毒性的
AKI 的发生独立相关，且 CYP3A5*3/*3 基因型患儿更易
最小化，从而改善患儿的长期肾脏预后。需要指出的
出现血药浓度过高，其 AKI 发生风险亦明显升高，这反
是，本研究为单中心回顾性研究，样本量相对有限，且未
映出他克莫司狭窄的治疗窗和复杂的药代动力学特性。
能纳入动态肾损伤生物标志物及长期随访结局，相关结
CYP3A5 是肝脏、肠道和肾脏中代谢他克莫司的主要酶
论仍需在更大样本、多中心的前瞻性研究中进一步
型，CYP3A5*3/*3（rs776746）突变会导致功能性CYP3A5
验证。
蛋白表达缺失或表达水平显著降低，使他克莫司首过代 参考文献
谢和清除率显著下降，更易在常规剂量下达到中毒阈
[21]
值 。既往文献多来自移植领域或成人患者，本研究首 [ 1 ] WANG Z，TANG H Y，LIN Q，et al. Incidence of throm‐
boembolism in children with primary nephrotic syndrome：
次在国内 SRNS 儿童队列中验证了 CYP3A5 基因型与
a systematic review and meta-analysis [J]. BMC Nephrol，
AKI发生风险的直接关联性，提示在儿童非移植免疫相 2023，24（1）：120.
关疾病中引入药物基因组学评估具有现实意义。 [ 2 ] ZHANG L，CHEN L. Systematic review of the efficacy
治疗前较低的eGFR[＜37 mL/（min·1.73 m）]、较高 and safety of traditional Chinese medicine granules asso-
2
的BUN（≥9.58 mmol/L）和Scr（≥125 μmol/L）在本研究 ciated with hormone when treating primary nephrotic syn‐
中均与AKI的发生相关，提示“肾功能储备不足”可能增 drome in children[J]. Contrast Media Mol Imaging，2022，
· 70 · China Pharmacy 2026 Vol. 37 No. 1 中国药房 2026年第37卷第1期