Page 91 - 《中国药房》2025年20期
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和对症治疗后，多数患者的肝功能可在3个月内恢复正                           合并用药种类数＞3 种是替加环素致 DILI 的独立危险
          常 。本研究结果显示，发生DILI的患儿经停药及对症                         因素。这提示临床应严格控制患儿合并用药种类数，避
            [9]
          治疗后，其肝功能均恢复正常，无继发慢性肝功能不全                           免药物滥用等，以降低DILI的发生风险。
          及肝功能衰竭，与上述研究结果一致。                                      本研究结果显示，合并使用对乙酰氨基酚是静脉滴

          3.2 静脉滴注阿奇霉素致儿童DILI的临床特征分析                         注阿奇霉素致儿童 DILI 的独立危险因素，且 DILI 发生
              本研究结果显示，1～3 岁患儿以胆汁淤积型 DILI                     率为未使用对乙酰氨基酚患儿的3.769倍。对乙酰氨基
          发生率（50.98%）较高，＞7 岁患儿以肝细胞损伤型 DILI                   酚是相关临床指南推荐的儿童常用解热镇痛药。文献
          发生率（43.48%）较高，＞3～7 岁患儿以混合型 DILI 发                  报道，对乙酰氨基酚致肝损伤风险与服药剂量相关，过
          生率（42.86%）较高。这可能是因为 1～3 岁患儿的胆管                     量使用会导致体内谷胱甘肽耗竭，从而引发肝损伤，甚
                                                                         [15]
          系统发育尚不完善，更易出现胆汁淤积型DILI；而＞7岁                        至急性肝衰竭 。本研究中，观察组和对照组患儿所用
          患儿的胆管系统发育日趋完善，阿奇霉素可直接损伤肝                           对乙酰氨基酚的用法用量均符合相关专家共识推荐（每
          细胞结构并干扰其正常生化过程，故该年龄段患儿肝细                           次 10～15 mg/kg；若持续发热，可间隔 4～6 h 重复 1 次；
                                                                                                     [16]
          胞损伤型 DILI 的发生率较高。此外，肝细胞损伤型                         每24 h不超过4次，持续用药时间不超过72 h） 。近年
          DILI 严重程度为 1 级的患儿比例（83.70%）显著高于胆                   来有研究发现，即便在正常剂量下使用对乙酰氨基酚也
                                                                                             [18]
                                                                           [17]
          汁淤积型 DILI（60.78%）和混合型 DILI（64.29%）；肝细              可能引发肝毒性 。Sobhonslidsuk等 针对泰国2009－
          胞 损 伤 型 DILI 肝 功 能 恢 复 时 间 ≤5  d 的 患 儿 比 例         2013年6 516例DILI住院患者的调查结果显示，对乙酰
         （77.17%）显著高于胆汁淤积型 DILI（56.86%）和混合型                  氨基酚致 DILI 占 35%，90 d 死亡率为 0.5%。此外，动物
          DILI（57.14%）。这说明肝细胞损伤型 DILI 的严重程度                  实验研究显示，阿奇霉素和对乙酰氨基酚联合干预可显

          和肝功能恢复时间均小/短于胆汁淤积型DILI和混合型                         著提高大鼠血清肝酶水平和肝脏氧化指标，从而产生肝
          DILI。魏倩等 对 224 例不同临床分型 DILI 患者的临                   毒性；此外，组织病理学检查也表明，阿奇霉素和对乙酰
                      [10]
                                                                                       [19]
          床预后进行了分析，结果显示，胆汁淤积型DILI与严重、                        氨基酚联用可造成大鼠肝损伤 。
          慢性 DILI 相关。同时，《中国药物性肝损伤诊治指南                            相关专家共识推荐患儿静脉滴注阿奇霉素的日剂
                                                                                                     [20]
         （2023年版）》也指出，胆汁淤积型DILI患者的慢性化或                       量不超过 10 mg/kg，累积剂量不超过 1 500 mg 。儿童
                                                   [7]
          延迟恢复的风险更高，可能需要更长的时间恢复 。                            肝脏对药物的代谢能力不如成人，且阿奇霉素是弱碱性
          3.3 静脉滴注阿奇霉素致儿童 DILI 的独立危险因素                       亲脂性药物，易在肝细胞内的酸性溶酶体系中蓄积，高
          分析                                                 剂量（＞10 mg/kg）的阿奇霉素可能导致溶酶体超载及功
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              影响因素分析结果显示，BMI＜18.5 kg/m 、合并使                  能障碍，进而释放溶酶体酶至细胞质中，造成肝细胞损
          用对乙酰氨基酚、合并用药种类数＞3种、阿奇霉素日剂                          伤；此外，高剂量阿奇霉素及其代谢产物可抑制肝细胞
          量＞10 mg/kg 是静脉滴注阿奇霉素致儿童 DILI 的危险                   胆小管膜上的转运蛋白，从而阻碍胆汁酸和胆红素的排
                                                                                     [21]
          因素，其中合并使用对乙酰氨基酚和阿奇霉素日剂量＞                           泄，最终导致肝内胆汁淤积 。另有文献报道，高剂量
          10 mg/kg是其独立危险因素。                                  的阿奇霉素可在早期上调肝细胞中凋亡相关蛋白胱天
              本研究中，观察组 BMI＜18.5 kg/m 的患儿比例显                  蛋白酶3的表达，使肝细胞凋亡增加；同时，随着药物诱
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          著高于对照组，表明该组患儿可能存在不同程度的营养                           导肝损伤的进行性加重，增殖细胞核抗原表达有所降
          不良，而营养不良可能导致肝功能减弱，从而增加 DILI                        低，肝细胞增殖可被进一步抑制，从而使 DILI 的发生风
                                                                   [2]
          的发生风险；此外，对于体重较轻的患者，某些药物的体                          险增加 。
          内代谢较慢、排泄能力较弱，增加了药物在体内的积累，                              综上所述，静脉滴注阿奇霉素致儿童DILI以肝细胞
                                                  [13]
          从而导致肝损伤的发生风险增加              [11―12] 。陈芳等 报道，       损伤型和胆汁淤积型较为常见，多数为轻度，且预后较
          BMI＜18.5 kg/m 是抗结核药物致儿童DILI的独立危险                   好；合并对乙酰氨基酚和阿奇霉素日剂量＞10 mg/kg是
                       2
          因素。                                                静脉滴注阿奇霉素致儿童 DILI 的独立危险因素。建议
              本研究中，观察组合并用药种类数＞3 种的患儿比                        临床在使用阿奇霉素时，应严格按患儿体重计算阿奇霉
          例显著高于对照组。研究指出，绝大部分药物经肝脏代                           素剂量（≤10 mg/kg，每天 1 次，疗程以 3～5 d 为宜）；尽
          谢，合并用药种类越多，越易增加肝脏负担，从而导致药                          量避免与对乙酰氨基酚联用（退热可用布洛芬代替），若
                                          [14]
                                                  [14]
          物在体内蓄积，增加DILI的发生风险 ；孙雅等 报道，                        必须联用，则两药服用时间间隔不应低于2 h，联用时间
          中国药房  2025年第36卷第20期                                              China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 20    · 2569 ·
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