Page 86 - 《中国药房》2025年20期

表2 纳入患者的临床表现及影像学/病理学特征 性患者占比为 63.6%（7/11），这提示女性患者使用 GLP-
序号 临床表现 影像学/组织病理学特征 1RAs 后发生 DILI 可能更为常见，但相关机制及性别易
1 [3] 恶心、呕吐、腹泻 肝实质密度稍减低，考虑轻度脂肪肝或肝损伤征象 感性尚待进一步研究。此外，虽然目前尚无充分证据表
2 [7] 腹部不适、新发黄疸、恶 弥散性胆管损伤，伴有斑片状导管反应和轻度胆汁淤积；胆汁淤积演变为门 明基础肝病可能会增加全因DILI的发生风险，但既往有
心、呕吐、腹泻、乏力 静脉水肿扩大、明显的导管反应、慢性炎症浸润和胆囊间胆管受损，但无胆 [26]
管缺失 研究指出，我国约23%的DILI患者伴有基础肝病 。本
3 [8] 弥散性腹痛 3级脂肪肝；没有淋巴细胞和浆细胞炎症细胞，排除自身免疫性肝炎的可能性 研究中，有27.3%的患者（3/11）伴有慢性肝病，提示在应
4 [9] 弥散性腹痛 肝脂肪改变，无胆道梗阻证据 用 GLP-1RAs 时，临床应充分评估这类患者的获益和风
5 [10] 轻度呕吐、上腹痛、尿量减 肝脂肪变性 险，定期监测肝功能指标，合理制定用药策略。
少、巩膜黄染
6 [11] 恶心、呕吐 门静脉三联体周围回声增加，但无胆管扩张；界面性肝炎，伴有混合性炎症浸 3.3 GLP-1RAs致DILI的干预与转归分析
润、明显的腺泡内嗜酸性粒细胞、胆管性胆汁淤积和罕见的浆细胞 停药和避免使用可疑药物是治疗DILI的基本原则，
7 [12] 无明显症状 脂肪肝 大多数急性 DILI 患者的肝损伤可在及时停药后自行改
8 [13] 尿色加深、瘙痒、轻度上腹 中度门静脉炎症浸润、轻度胆管损伤和肝胆汁淤积 [5]
痛、食欲下降、巩膜黄染 善 。本研究中，11 例患者经停药及（或）保肝治疗后得
9 [14] 恶心、呕吐、腹痛 脂肪肝轻度肿大 以好转，其中4例轻中度患者仅通过停药即可恢复，提示
10 [15] 恶心、呕吐、腹胀、黄疸、精 肝脏结构正常，没有任何门静脉高压的证据 及时停用可疑药物是 DILI 管理的关键基础。对于部分
神错乱 中重度患者，需联合药物治疗（如N-乙酰半胱氨酸）甚至
11 [16] 恶心、呕吐、上腹部疼痛 胆汁淤积，但没有胆囊炎或胆道扩张；肝细胞中央肿胀、胆管上皮损伤灶、轻
度肝周胆管反应和轻度肝门炎症，与药物性肝炎相符 人工肝支持，提示临床需根据DILI的严重程度和临床分
型采取分层治疗策略。对于特殊类型DILI，如药物诱导
期从数周到数月不等，通常不可预测，是继对乙酰氨基
酚之后导致患者急性肝衰竭的第二大原因 。有研究 的自身免疫性肝炎可酌情使用糖皮质激素，但其用法用
[20]
者认为，GLP-1RAs相关肝损伤属于特异质型DILI，其发 量暂无统一标准，临床需谨慎对待并实施个体化给
[27]
药 。少数患者在停药后病情迅速恶化甚至发展为肝
生与个体免疫或特异性代谢反应有关，而非药物固有毒 [28]
[12]
性 。尽管国内外已有多篇案例报道显示，GLP-1RAs 衰竭，肝移植是肝衰竭患者最有效的治疗方法 。本研
可以导致DILI [3，7―16] ，但其致肝损伤的机制仍不明确。本 究中，有 1例患者在使用多种保肝药物治疗后仍效果不
[3]
佳，给予人工肝治疗后显著改善 ，提示过度联合用药未
研究涉及的4种GLP-1RAs主要代谢途径并不依赖肝酶
必能提高疗效，这与多版指南均不建议将2种及以上以降
系统，表明 DILI 的发生与药物的代谢途径无直接关联。 [5，29]
有学者认为，GLP-1RAs致DILI可能源于肝脏快速脱脂 低ALT为主的药物联合用于肝损伤的治疗相符 ，也进
所诱导的氧化应激，或者高剂量药物所引发的直接细胞 一步证实人工肝等血液净化技术在重症 DILI 救治中具
[30]
[15]
毒性 。然而，相关研究显示，GLP-1RAs对代谢性肝病 有重要价值 。
具有保护作用，可显著降低肝代谢异常T2DM患者的肝 3.4 本研究的局限性
[21]
酶指标 。GLP-1RAs的肝保护作用机制可能涉及改善 本研究的局限性为：（1）本研究为文献病例分析，纳
血脂水平、促进脂肪重新分布、减少肝脏脂肪变性、减轻 入的样本量较小，可能存在漏报或未报的情况，结果可
[22]
肝纤维化程度等 。这提示，临床在使用GLP-1RAs时， 能存在偏倚；（2）本研究纳入了7例合并T2DM或肥胖以
需权衡代谢获益与DILI的发生风险，加强用药监测。 外的基础疾病患者 [7―9，11，13，15―16] ，其合并用药及病理生理
3.2 GLP-1RAs致DILI的发生特点分析 因素可能影响本研究结果。
本研究中，使用利拉鲁肽、替尔泊肽、司美格鲁肽的 4 结语
患者占90.9%（10/11）。这3种药物均有较强的亲脂性和 GLP-1RAs 致 DILI 较为罕见，其致病机制尚未完全
白蛋白结合能力，与其脂肪酸结构修饰有关（利拉鲁肽 阐明。本研究结果显示，经脂肪酸修饰的 GLP-1RAs 及
和司美格鲁肽的修饰位点为 Lys26，而替尔泊肽的修饰 GLP-1/GIP双靶点激动剂（利拉鲁肽、替尔泊肽和司美格
[23]
位点为 Lys20） 。目前，其他已上市的 GLP-1RAs 尚无 鲁肽）致 DILI 的患者比例较高，临床需关注该类药物的
类似的结构修饰，这提示脂肪酸缀合可能与DILI的发生 潜在肝毒性；由于纳入患者较少，缺乏样本基数，司美格
[24]
有关，这一结论与Chen等 的研究结果一致。值得注意 鲁肽致DILI的总体风险尚不可知，但其可进展为重度肝
的是，替尔泊肽虽然上市时间较短（2022 年上市），但使 损伤，临床需警惕其潜在风险。女性及合并基础肝病的
用者比例（3/11）较高，这可能与上市初期密切监测及报 患者更易发生 DILI，且发病潜伏期、临床表现和病程进
告偏倚有关，亦不排除其双靶点[胰高血糖素样肽-1 展差异较大，临床在长期或大剂量应用GLP-1RAs时，应
（glucagon-like peptide-1，GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛 定期监测肝功能指标，尤其是女性、既往有肝病史或合
素 多 肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide， 并多种基础疾病的高风险人群；发现异常应及时停药，
GIP）]协同作用带来的潜在肝毒性风险 ，后续需大样本 同时评估肝损伤严重程度，并根据相关指南给予规范化
[25]
研究进一步验证。11例患者中，GLP-1RAs致DILI的严 治疗以改善预后，必要时可结合免疫学、生化及影像学
重程度多为轻至中度，但有 2 例司美格鲁肽使用者的 等指标综合评估DILI的发生风险，制定个体化用药及监
DILI 为重度 [3，7] ，值得临床高度关注。本研究还发现，女 护方案，以保障患者的用药安全。

· 2564 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 20 中国药房 2025年第36卷第20期