Page 110 - 《中国药房》2025年18期
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状。但该患者使用的肝素为静脉给药，出现的片状红                             调节蛋白激活，形成活化蛋白 C（activated protein C，
          斑、水疱、皮损等症状均不符合肝素的不良反应特征，故                           APC），从而产生抗凝血作用，同时还具有抗炎作用；而
                                                       [7]
                                            [6]
          临床药师予以排除。华法林可引起出血 、组织坏死 等                           蛋白S作为APC的辅因子，仅增加其抗凝活性 。有研
                                                                                                      [19]
          严重不良反应，也可引起药疹、TEN、剥脱性皮炎等皮肤                          究发现，华法林规律抗凝可以降低 TNF-α、IL-6、CRP 等
          损伤  [8―10] 。临床药师综合考虑患者表现后认为，可疑药                     炎症因子表达水平，但是在用药初期，蛋白C和蛋白S水
          物为华法林。                                              平会迅速下降，形成短暂高凝状态，使得APC生成减少，
              临床药师采用Naranjo’s评估量表对华法林与TEN                     从而降低其对TNF-α、IL-6等炎症因子的抑制作用                 [20―22] 。
          的关联性进行评分 ：该不良反应以前有类似的报道                             该患者在治疗过程中虽然未监测 TNF-α、IL-6 水平，但
                           [11]
         （瘙痒、红斑、水疱、皮肤剥脱），计1分；是在使用可疑药                          其存在高龄、过敏体质、急性血栓期、CRP及超敏CRP升
          物后发生（可能立即或者数天后发生），计2分；停药并治                          高、炎症反应、肝素钠抗凝初期抗凝强度未达标等影响
          疗后（激素等抗过敏、对症处理）不良反应缓解，计1分；                          因素，使得华法林对 APC 产生抑制，而致抗炎作用明显
          排除其他原因引起的该不良反应（排除其他药物），计 2                          减弱，炎症因子高表达，这可能是患者使用华法林后被
          分。Naranjo’s评估量表评分为6分（5～8分为很可能），
                                                              诱发TEN的原因。
          表明华法林与 TEN 的关联性为“很可能” 。采用国家
                                              [11]
                                                              3.3 TEN的治疗
          药品不良反应监测中心的不良反应因果关系判断标准
                                                                  SCORTEN 常用于评估 TEN 的严重程度并预测患
                                         [12]
          对华法林与 TEN 的关联性进行评分 ：（1）红斑、瘙痒、
                                                              者的死亡率，0～7分对应的预测死亡率分别为1%、4%、
          水疱等症状发生在用药后；（2）该反应符合华法林不良                                                      [5]
                                                              12%、32%、62%、85%、95%、99% 。临床药师结合患者
          反应类型；（3）停药处理后，症状减轻；（4）之后未再使用
                                                              2024 年 5 月 9 日的实验室指标结果进行评分，患者年龄
          该药；（5）该反应不能用其他原因解释。上述前4项中有
                                                              为 86 岁（＞40 岁）、表皮松解面积（双下肢、颈部等）＞
          3 项为肯定，表明该不良反应与华法林关联性为“很
                                                              10%体表面积、尿素为17.66 mmol/L（＞10 mmol/L）各得
               [12]
          可能” 。
                                                              1分，SCORTEN为3分，对应的预测死亡率为32%，提示
          3.2 华法林致TEN的机制
                                                              患者病情危重，需要综合治疗。患者首先需停用相关可
              华法林导致的严重皮肤损伤有皮肤坏死（warfarin-
                                                              疑药品，然后使用糖皮质激素、免疫球蛋白、环孢素等对
          induced skin necrosis，WISN）和TEN，二者虽然均属于药
                                                              症治疗。对于该患者，医师初期并未诊断为 TEN；临床
          物相关皮肤不良反应，但在发病机制、临床表现方面存
                                                              药师会诊考虑为 TEN 后，建议停用华法林，并观察病情
          在差异，需要鉴别。WISN 常发生在用药后 3～10 d，病
                                                              变化，及时调整抗凝方案。医师采纳上述建议。经对症
          情进展迅速，发病部位多位于皮下脂肪较多的组织，临
                                                              治疗后，患者症状逐渐好转并出院，出院后随访未再发
          床表现为水肿性红斑，可逐渐发展为紫癜、水疱、坏疽或
                                                              生类似反应。
          深达脂肪层的溃疡         [7，13―14] 。目前，该病的发病机制尚未
                                                              4 结语
          完全明确，多认为与华法林抗凝有关 。而TEN是一类
                                         [13]
                                                                  华法林引起的 TEN 较为罕见，具有病情严重、进展
          少见的以皮肤松解坏死为特征的皮肤黏膜反应，临床主
          要表现为皮肤黏膜弥漫性红斑、松弛型水疱、表皮剥脱                            迅速、死亡率高等特征，目前机制暂不明确。本研究中，
                                              [15]
          等，严重者会出现多器官受累，病死率高 。有研究认                            由于该患者存在高龄、过敏体质、深静脉血栓合并急性
          为，抗惊厥药、抗抑郁药、磺胺类药、非甾体抗炎药及抗                           肾功能不全、急性炎症反应等因素，使得初始抗凝药物
          感染药是诱发 TEN 的主要药物，但 TEN 发病机制目前                       选择面较窄、肝素抗凝强度未达标、使用华法林抗凝初
          尚未完全明确，主要是由CD8 T细胞介导的Ⅳ型超敏反                          期出现“一过性高凝状态”等情况，而致华法林对APC产
                                   +
          应，其中肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-           生抑制，导致APC减少，进而减弱了APC对TNF-α、IL-6
          α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-15等细胞因子            等炎症因子的抑制作用，促使炎症因子高表达，最终诱

          协同参与了TEN的发生         [16―17] 。                       发 TEN。临床在使用华法林的过程中应加强监护与识
              本研究中，该患者用药后出现皮肤红斑、松弛型水                          别，一旦患者发生不良反应，需立即停药，给予抗过敏等
          疱、水疱皮肤破溃、皮肤脱落等症状，更符合 TEN 特征，                        对症治疗，并监测血常规、凝血图、肾功能、炎症指标；同
          但华法林引起 TEN 的机制尚不明确。蛋白 C 和蛋白 S                       时，临床药师应加强与临床医师的沟通、完善患者随访、
                                  [18]
          是重要的生理性抗凝血蛋白 ，蛋白C通过凝血酶-血栓                           优化治疗方案等，以免发生严重后果。

          · 2320 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 18                            中国药房  2025年第36卷第18期
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