Page 52 - 《中国药房》2025年16期

表4 各组大鼠血浆中紫杉醇的药动学参数比较（x±s，n＝8）
组别 t 1/2/h c max/（ng/mL） AUC 0－t/（ng·h/mL） AUC 0－∞/（ng·h/mL） CL/（L/h） V d/（L/kg） MRT 0-t/h
TP-1组 3.04±0.94 3 458.29±476.62 4 420.80±786.13 4 552.99±839.89 3.35±0.62 14.04±2.06 2.11±0.56
TP+NEPA-1组 2.75±0.90 4 437.94±558.22 a 6 298.09±768.27 a 6 386.22±794.18 a 2.75±0.90 a 9.07±2.40 a 2.18±0.37
TP-2组 4.16±1.79 3 414.85±662.44 5 970.94±1 148.10 a 6 150.43±1 246.23 a 2.48±0.50 a 14.17±4.31 3.37±0.89 a
TP+NEPA-2组 2.75±0.75 4 230.30±541.08 ab 5 713.80±1 320.69 a 5 878.11±1 293.27 a 2.66±0.79 a 10.01±1.55 ab 2.33±0.56 b
a：与TP-1组比较，P＜0.05；b：与TP-2组比较：P＜0.05。
5 000 5 000 织 中 CYP3A1 mRNA、小 肠 及 肝 组 织 中 CYP2C11
TP-1组 TP-2组
4 000 TP+NEPA-1组 4 000 TP+NEPA-2组 mRNA 的 表 达 均 显 著 下 调 ，肝 组 织 中 CYP3A1、
（ ng/mL ） 3 000 （ ng/mL ） 3 000 CYP2C11蛋白的表达亦有下调趋势，笔者由此推测，TP-
2 000
2 000
c/
1 000 c/ 1 000
2 组 大 鼠 体 内 紫 杉 醇 暴 露 量 的 增 加 可 能 与 肝 脏 中
0 0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 CYP3A1、CYP2C11 mRNA表达下调有关。
t/h t/h
A. TP-1组和TP+NEPA-1组 B. TP-2组和TP+NEPA-2组 4.3 联用NEPA对紫杉醇在大鼠体内药动学的影响
图4 各组大鼠血浆中紫杉醇的药时曲线（x±s，n＝8） 本研究结果显示，正常大鼠联用NEPA后，其体内紫
杉醇的平均 cmax、AUC0－∞ 分别提高了 28.33%、40.26%
改用液液萃取法处理样品，上述现象消失，推测可能与
给药后血样中白蛋白含量增加，导致蛋白沉淀不完全， （TP+NEPA-1 组 vs. TP-1 组），提示在肠道菌群正常的情
[3]
并与蛋白结合率高（＞95%）的多西他赛共沉淀有关 。 况下，联用NEPA可增加紫杉醇在大鼠体内的暴露量，有
鉴于液液萃取操作复杂且误差大，本研究最终选用蛋白 助于提高抗肿瘤药效。此外，本研究结果还显示，与肠
结合率较低的阿奇霉素作为内标，仍采用蛋白沉淀法处 道菌群紊乱但未联用 NEPA 的大鼠比较，肠道菌群紊乱
理样品。此样品处理方法操作简便、误差小，方法学考 的大鼠联用 NEPA 后，其体内紫杉醇的平均 cmax提高了
察结果符合2020年版《中国药典》（四部）的相关要求。 23.88%，平均 Vd、MRT0－t、AUC0－t、AUC0－∞ 分别下降了
4.2 肠道菌群紊乱对紫杉醇在大鼠体内药动学的影响 29.36%、30.86%、4.31%、4.43%（TP+NEPA-2 组 vs. TP-2
万古霉素经口服给药后在肠道内的浓度较高，对肠 组），提示肠道菌群紊乱+联用NEPA可使紫杉醇在大鼠
道细菌的抑制作用较强，并可破坏正常菌群的结构，加 体内的暴露量呈下降趋势；与肠道菌群正常的大鼠比
之其不与受试药物发生相互作用，故本研究选用万古霉 较，肠道菌群紊乱的大鼠联用NEPA后，其体内紫杉醇的
[16]
素构建肠道菌群紊乱大鼠模型 。本研究结果显示，肠 平均 cmax、AUC0－t、AUC0－∞分别提高了 22.32%、29.25%、
道菌群紊乱后 ，大鼠血浆中紫杉醇的平均 AUC0－t、 29.10%（TP+NEPA-2 组 vs.TP-1 组），提示在肠道菌群紊
AUC0－∞、MRT0－t分别较正常大鼠提高了35.06%、35.09%、 乱的环境下，NEPA 增加紫杉醇暴露量的作用明显不及
59.72%，平均CL下降了25.97%（TP-2组vs. TP-1组，P＜ 肠道菌群正常的环境，即肠道菌群紊乱+联用 NEPA 不
0.05），说明药物在体内的清除速度减慢，暴露量增加。 会对紫杉醇的暴露量产生叠加影响，笔者推测可能是因
[25]
研究指出，肠道菌群改变可通过影响CYP酶活性而影响 为肠道菌群紊乱破坏了肠道的正常功能 ，从而影响了
静脉用甲苯磺丁脲的药动学参数以及腹腔给予咪达唑 NEPA 在肠道内的吸收或在肝脏中的代谢，进而减弱了
[26]
仑在小鼠体内的代谢和组织积累 [17―18] 。此外，梭菌属、 NEPA对紫杉醇的影响 ，但具体机制尚待进一步探索。
乳酸杆菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属细菌在胆盐水解酶 此外，本研究结果还显示，无论是肠道菌群正常的大鼠
的作用下可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸 ，而次级 还是肠道菌群紊乱的大鼠，联用 NEPA 后，其 t1/2均短于
[19]
胆汁酸中的石胆酸是孕烷 X 受体（pregnane X receptor， 联用前，由于t1/2的长短取决于Vd和CL的比值，故笔者推
PXR）的配体，两者结合后可上调 CYP3A1 mRNA 的表 测这可能与 Vd、CL 的降幅接近，或 Vd降低更为显著，或
达 [20―21] ；色氨酸的活性产物吲哚-3-丙酸（indole-3-propio- 个体差异大有关，但仍需后续研究予以验证。
nic acid，IPA）是PXR的另一个配体，梭菌属细菌可介导 综 上 所 述 ，肠 道 菌 群 紊 乱 会 影 响 CYP3A1、
色氨酸转化为IPA并上调CYP3A1 mRNA的表达 [8，22] ；肠 CYP2C11 mRNA 的表达，导致紫杉醇在大鼠体内的清
道菌群的代谢产物[如短链脂肪酸（short-chain fatty 除减慢，暴露量增加；在肠道菌群正常的条件下，联用
acids，SCFAs）]可通过门静脉进入肝脏，从而改变多种药 NEPA 可增加紫杉醇在大鼠体内的暴露量；在肠道菌群
[23]
物酶 mRNA 的表达 ，而厚壁菌门中的梭菌属可生成 紊乱的条件下，联用 NEPA 对紫杉醇体内暴露量的影响
SCFAs，是维持肠道功能正常的有益菌属 。本研究结 有限。本研究通过研究肠道菌群、宿主和药物三者之间
[24]
果显示，肠道菌群紊乱后，Model 组大鼠厚壁菌门、拟杆 的关系，初步揭示了肠道菌群及联用 NEPA 对白蛋白紫
菌门的相对丰度有不同程度降低，双歧杆菌属、乳酸杆 杉醇药动学的潜在影响，为复杂情境下的临床化疗方案
菌属及产生 SCFAs 的梭菌属均基本被耗竭；此外，肝组 优化提供了理论支持。

· 1998 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 16 中国药房 2025年第36卷第16期