Page 135 - 《中国药房》2025年15期

1.2.2 瑞芬太尼通过神经-内分泌-免疫网络调控 EA 的
机制
尽管术中持续输注瑞芬太尼可提供强效镇痛作用，
但停药后患者常出现明显的痛觉过敏。研究表明，当瑞
芬太尼的血药浓度在术后突然下降时，可激活小胶质细 κ 65
胞中的p21活化激酶4（p21-activated kinase 4，PAK4）/核 nucleus
因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）/NOD 样受体热蛋白
nucleus
结 构 域 相 关 蛋 白 3（NOD-like receptor family pyrin
domain-containing protein 3，NLRP3）炎症信号轴，促进
IL-1β和IL-18的大量释放，而这些促炎因子作用于脊髓 u
m m
背角，能加剧神经炎症反应，最终诱发机械性异常疼
degradation：降解；p-P65：磷酸化 P65；nucleus：细胞核；inflamma‐
[18]
痛 。此外，瑞芬太尼可上调脊髓中鞘氨醇激酶（sphin‐ some：炎症；caspase-1：胱天蛋白酶 1；ceramide：神经酰胺；SPh：鞘氨
gosine kinase，SphK）/鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phos‐ 醇；Pro-IL-18：IL-18 前体；RIH：瑞芬太尼诱发痛觉过敏；cytokines：细
phate，S1P）/鞘氨醇-1-磷酸受体 1（sphingosine-1-phos‐ 胞因子；M1 microglia：M1小胶质细胞；unactivated microglia：未激活的
小胶质细胞。
phate receptor 1，S1PR1）信号轴活性，促进 SphK 与 S1P
图1 瑞芬太尼通过神经-内分泌-免疫网络调控 EA 的
受体结合，增强NLRP3活性并促进活性氧（reactive oxy‐
机制
gen，ROS）生成，加重敏化；当阻断该信号轴时，能够显
配体21/CXCR3信号通路，提高NMDA受体的磷酸化水
著抑制炎症因子的表达，从而有效缓解痛觉超敏现
平，这种磷酸化改变了NMDA受体的功能，使得神经元
[19]
象 。同时，瑞芬太尼还可抑制核转录因子红系 2 相关
对伤害性刺激的反应性增强，进而诱发痛觉过敏现象，
因子 2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/
增加了 EA 发生的风险 [23―24] 。此外，瑞芬太尼预处理还
血红素加氧酶 1（heme oxygenase-1，HO-1）抗氧化通路。
具有独特的作用机制，其能够通过抑制C-C基序趋化因
Nrf2 是细胞内重要的抗氧化转录因子，正常情况下，其
子配体 7/IL-18 信号轴，降低脊髓谷氨酸 α-氨基-3-羟
能够激活下游 HO-1 等抗氧化酶的表达，维持细胞内氧
基-5-甲基-4-异噁唑烯丙酸受体的活性，这一机制不仅涉
化还原平衡。瑞芬太尼通过抑制 Nrf2/HO-1 信号通路，
及对神经炎症的调控，还影响了突触可塑性，从而对术
增强瞬时感受器电位香草酸受体4（transient receptor po‐
后疼痛与躁动产生双向调节作用：一方面，对神经炎症
tential vanilloid 4，TRPV4）通道介导的 M1 极化，使其大
的抑制减轻了炎症介导的疼痛和神经功能紊乱；另一方
量分泌促炎因子，引发神经炎症，最终导致机械性异常
面，对突触可塑性的调节影响了神经元之间的信息传
疼痛；此时使用右美托咪定能通过激活Nrf2信号通路抑
[25]
制TRPV4表达，从而调控小胶质细胞极化状态，减轻术 递，进一步促进了疼痛感知和躁动的发生 。同时，瑞
后瑞芬太尼导致的痛觉过敏 。由上可知，瑞芬太尼可 芬太尼对 IL-10 等抗炎因子的调节作用可能具有保护
[20]
能通过多重神经免疫机制，包括炎症小体激活、脂质代 性。动物实验表明，IL-10 基因治疗可减弱阿片类药物
谢通路失调及氧化应激失衡来调控脊髓背角免疫微环 的强化效应，这表明抗炎信号可能通过作用于伏隔核，
[26]
境，进而参与EA的病理过程。瑞芬太尼通过神经-内分 调控神经免疫过程，改善术后异常行为 。瑞芬太尼对
泌-免疫网络调控EA的作用机制如图1所示。 IL-10的调节或许也是通过类似机制，参与到EA的调控
瑞芬太尼可能通过调节细胞因子与趋化因子，参与 之中。
[21]
EA的病理生理调控。Wu等 研究表明，瑞芬太尼能显 尽管目前关于瑞芬太尼通过神经-内分泌-免疫网络
著抑制脑内 IL-6 信使核糖核酸的表达，降低 cAMP 水 调控 EA 的机制研究还处于初步阶段，但这些研究为进
平，减少神经炎症反应。Wang 等 发现，瑞芬太尼联合 一步理解瑞芬太尼对 EA 的作用机制提供了新的视角，
[22]
也为临床防治EA提供了潜在的干预靶点。
丙泊酚麻醉可降低肝硬化患者术中血浆 IL-6 和 TNF-α
水平，维持一氧化氮和内皮素1平衡，其作用机制可能是 2 瑞芬太尼防治EA的临床研究
通过抑制全身炎症反应从而改善术后恢复情况。然而， 2.1 针对成人患者的临床研究
单独使用瑞芬太尼可能通过激活脊髓 C-X-C 基序趋化 随着瑞芬太尼在成人患者EA防治中的应用逐渐增
因子配体 12/C-X-C 基序趋化因子受体 4（C-X-C motif 多，其效果和安全性已受到广泛关注。多个临床研究表
chemokine receptor type 4，CXCR4）和C-C基序趋化因子 明，瑞芬太尼不仅能有效控制术后疼痛，还能显著减轻

中国药房 2025年第36卷第15期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 15 · 1949 ·