Page 130 - 《中国药房》2025年15期
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信号通路，减轻七氟醚诱导的大鼠侧脑室室下区和齿状 运以及 tau 蛋白的过度磷酸化和聚集，进而触发神经炎
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回颗粒下区的神经损伤 。此外，长期服用MET可活化 症、氧化应激等级联反应 。研究表明，MET 与花青素
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Nrf2 信号通路，抵抗氧化应激损伤，延缓神经元和大脑 3-O-半乳糖苷联用可调节快速老化小鼠的脂肪酸代谢，
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皮层萎缩，从而提高食蟹猴的认知能力 。MET与环境 修复肠道屏障，从而改善小鼠的 CI 。另有研究发现，
富集策略（即体育锻炼、认知刺激和社会互动的组合，是 MET 联合阿托伐他汀钙片可显著改善 T2DM 和血脂异
一种非药物治疗策略）联合可增强突触可塑性，改善 常患者的糖化血红蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平，从
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T2DM大鼠海马依赖性记忆 。 而降低患者发生CI的风险 。
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5 MET改善线粒体功能障碍干预CI 8 其他干预机制
线粒体是细胞功能的重要支点，可参与能量代谢、 化疗后CI是化疗给药后诱发的认知功能损伤，其潜
调节氧化应激、介导细胞内信号通路等，其功能障碍极 在的病理机制与促炎细胞因子释放、皮质醇水平升高、
易引发神经元能量供应受阻、氧化应激损伤、神经炎症、 下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、单胺类神经递质系统
神经元凋亡，从而驱动AD病程 。研究发现，MET可调 损伤、线粒体损伤及氧化应激过度等有关 。研究发
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控 AMPK/mTOR 信号通路，抑制线粒体复合物 1 活性， 现，MET 可通过上调海马和前额皮质中双皮质素、
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减轻氧化应激损伤，从而改善线粒体功能障碍 。另 BDNF、Nrf2、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶表达，降低脑
外，MET 可调节星形胶质细胞-神经元-乳酸穿梭机制， 内 MDA 水平，减弱神经元细胞凋亡，从而改善化疗后
减弱缺氧诱导因子 1/丙酮酸脱氢酶激酶同工酶/丙酮酸 CI 。尿毒症性脑病属于代谢性脑病的范畴，主要由营
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脱氢酶信号通路传导，增加葡萄糖摄取，缓解亚慢性铝 养障碍、代谢紊乱等诱发，主要表现为意识障碍及认知
暴露诱导的线粒体能量代谢障碍，从而改善CI 。MET 能力下降。研究发现，MET与低剂量辐射联合可减轻代
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可上调AKT磷酸化水平，减少线粒体中活性氧的产生， 谢毒素积聚、调节兴奋性和抑制性神经递质失衡，改善
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恢复线粒体形态，改善神经退行性疾病细胞模型的线粒 大鼠尿毒症性脑病，从而改善CI 。
体损伤，提高学习记忆能力 。此外，相关研究发现， 9 总结与展望
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MET和苯丙氨酸联用可抑制线粒体复合物1活性，减少 MET 作为临床一线降糖药物，在 CI 相关疾病领域
线粒体膜通透性转换孔开放，保护大脑神经元免受缺 具有一定的研究基础和应用前景。本文梳理了MET干
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血、缺氧损害，从而提高认知功能 。 预CI的作用机制研究进展，发现其可通过调节Aβ与tau
6 MET调节肠道菌群干预CI 蛋白代谢、降低 IR、抑制神经炎症、提高突触可塑性、改
肠道菌群可参与调控脑功能及认知行为，肠道菌群 善线粒体功能障碍、调节肠道菌群及脂质代谢等途径减
失调或通透性增加，可诱导慢性炎症，从而导致血脑屏 少神经元损伤，从而改善CI。由此可见，MET可通过多
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障损伤和神经退行性病变 。研究表明，与正常人群相 靶点调控机制发挥改善 CI 的作用，为 CI 相关疾病的治
比，AD 患者肠道菌群的多样性降低，变形杆菌、双歧杆 疗提供了新方法。尽管MET在干预CI方面已取得了一
菌和噬菌体的丰度升高，厚壁菌门、梭菌科、毛螺菌科表 定进展，但仍面临以下困难与挑战：（1）大部分研究以基
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达水平降低 。还有研究发现，MET可通过降低厚壁菌 础研究为主，临床研究偏少，在临床试验过程中缺乏统
门和放线菌门丰度，升高拟杆菌属、乳杆菌属丰度，从而 一的客观评价指标及体系，这是未来研究需要关注的重
调节肥胖小鼠肠道菌群，抑制小胶质细胞活化和神经炎 点和难点。（2）现有研究并不完全支持MET在CI中的保
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症，进而改善肥胖小鼠CI 。Zhu等 研究发现，MET可 护作用，甚至提示潜在风险，如在AD合并代谢综合征的
升高唾液乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、双歧杆菌等的丰度，抑 人群中，MET对CI无疗效优势，且易引发消化道不良反
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制促炎因子IL-6介导的炎症通路，从而改善衰老小鼠的 应 。基于此，后续仍需多维度的药理机制研究及大样
CI。另外，有研究发现，MET 可重塑衰老小鼠的肠道菌 本、多中心、随机、双盲、对照临床试验来验证其有效性
群，改变肠道干细胞分化倾向，促进杯状细胞和黏蛋白2 及安全性。（3）MET代谢途径广泛，现有研究多聚焦于单
形成，降低肠道通透性，从而改善衰老小鼠的CI 。 靶点、单通路。鉴于CI为多因素、多病理、多环节的复杂
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7 MET调节脂质代谢干预CI 疾病，未来研究需通过多学科交叉协作共建，依托人工
脑脂质过氧化是AD发病的早期表现，AD患者血液 智能、大数据、生物样本库、系统生物学整合多组学数
中脂肪酸水平异常升高，大脑胶质细胞中存在较多的脂 据，利用单细胞测序等先进技术揭示其效应机制，为 CI
肪包涵体，从而影响脑实质和脑血管内 Aβ 的生成和转 相关疾病的治疗提供理论支撑和应用依据。
· 1944 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 15 中国药房 2025年第36卷第15期
