Page 129 - 《中国药房》2025年15期
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入深度老龄化社会，AD 及其他类型痴呆患病率及死亡 节胰岛素敏感性；MET 经鼻腔给予 AD 小鼠后，可促进
率逐年攀升 。由于现有改善认知的药物选择范围小且 小鼠海马和大脑皮层中AKT磷酸化，改善小鼠学习记忆
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疗效有限，CI已成为我国重大的公共卫生问题。二甲双 障碍 。
胍（metformin，MET）是 2 型 糖 尿 病（type 2 diabetes， 研究发现，MET 可通过调控沉默信息调节因子 1/
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T2DM）的一线用药，已广泛应用于临床60余年 。相关 NOD样受体蛋白3介导的神经炎症及氧化应激损伤，改
研究发现，MET除了可以降血糖、减重、抗衰老、抗肿瘤， 善糖尿病小鼠 IR，促进糖脂代谢，进而改善小鼠的学习
还可通过减少 β 淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）聚 记忆能力 。另有研究发现，MET可抑制晚期糖基化终
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集、提高突触可塑性、改善线粒体能量代谢、调节肠道菌 末产物（advanced glycation end product，AGE）/AGE 受
群及脂质代谢等改善 CI [4―5] 。基于此，本文综述了 MET 体/NF-κB信号通路，上调葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和
干预CI相关疾病的作用机制，以期为该类疾病的治疗提 胰高血糖素样肽1水平，改善糖尿病小鼠海马组织损伤
供新思路、新方法。 和空间记忆障碍 。
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1 MET调节Aβ和tau蛋白代谢干预CI 3 MET抑制神经炎症干预CI
Aβ 在细胞外聚集形成的斑块与 tau 蛋白过度磷酸 神经炎症主要由星形胶质细胞与小胶质细胞异常
化形成神经元纤维缠结，是AD典型的病理特征，其不仅 活化、炎症介质释放、外周免疫细胞浸润等介导，是CI发
会干扰神经细胞间正常通信，还可激活免疫系统引发炎 病的重要机制之一。研究发现，在 CI 患者或者 CI 动物
症反应，进一步损伤神经细胞，导致神经元凋亡 。研究 及细胞模型中均可观察到炎症因子白细胞介素 1β（in‐
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表明，脑内Aβ和tau蛋白高表达的人群较正常人群会出 terleukin-1，IL-1β）、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子 α（tumor
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现神经活动速度减慢、注意力和记忆力减退的情况 。 necrosis factor α，TNF- α）以 及 氧 化 应 激 因 子 丙 二 醛
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MET能减轻小胶质细胞的自噬损伤，促进病理性Aβ和 （malondialdehyde，MDA）、F2异前列烷等表达升高 。
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tau 蛋白被吞噬，减少 Aβ 沉积 。分子伴侣介导的自噬 高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的CI也与大脑慢
（chaperone-mediated autophagy，CMA）是溶酶体降解机 性低度炎症状态有关，而MET可激活磷脂酰肌醇3激酶
制之一，与AD发病机制有关。相关研究发现，在AD小 （phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AKT 信号通路，恢复
鼠中，MET可通过CMA途径，激活转化生长因子β激活 垂体腺苷酸环化酶激活肽/血管活性肠肽（vasoactive in‐
激酶 1/核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB），抑制蛋白 testinal peptide，VIP）系统稳态，抑制HFD引起的神经炎
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激酶 α/热休克同源蛋白 70 信号通路，降低 Aβ 细胞毒 症及认知损伤 。Wei 等 研究发现，MET 可通过抑制
性，减少Aβ斑块沉积 。 NF-κB级联反应，下调促炎因子IL-8、TNF-α、IL-1β以及
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2 MET降低胰岛素抵抗干预CI β-半乳糖苷酶表达，抑制神经炎症，进而提高短寿命鱼
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指机体对胰岛 类的学习记忆能力。另外，MET 还可调控 AMPK/雷帕
素的敏感性减弱，可影响脑内葡萄糖代谢，引发血管舒 霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信
张功能障碍、Aβ 沉积与 tau 蛋白过度磷酸化、海马神经 号通路，升高海马线粒体自噬水平，降低促炎因子水平，
元可塑性损伤、炎症与氧化应激，从而导致CI 。研究表 活化小胶质细胞M2表型，抑制星形胶质细胞肥大，从而
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明，MET 和沙格列汀联用可提高胰岛素受体水平，改善 缓解CI 。相关研究发现，MET可通过调控NF-κB抑制
炎症和氧化应激，降低Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化，提高 蛋白、激活干扰素调节因子 3，发挥保护海马神经元作
乙酰胆碱和谷氨酸水平，改善D-半乳糖诱导的AD大鼠 用，从而减少神经炎症和DNA损伤，进而改善放疗导致
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学习和记忆障碍 。另外，MET还可激活磷酸化腺苷一 的CI 。而且，MET还可抑制小胶质细胞活化和神经炎
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磷 酸 活 化 的 蛋 白 质 激 酶（phosphorylated adenosine 症，从而改善创伤性脑损伤小鼠的CI 。
monophosphate-activated protein kinase，p-AMPK）信 号 4 MET提高突触可塑性干预CI
通路，促进突触素、脑源性神经营养因子（brain derived 突触可塑性是学习记忆的基础，突触可塑性受损、
neurotrophic factor，BDNF）以及信使核糖核酸（messen‐ 突触丢失是AD的早期病理变化。研究表明，AD患者脑
ger RNA，mRNA）表达，降低氧化应激和神经炎症因子 组织中突触蛋白密度降低、树突棘形态异常、突触靶向
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水平，升高胰岛素降解酶水平，改善葡萄糖代谢，促进 功能受损以及突触内线粒体数量减少 。MET 可通过
Aβ 降解，改善 AD 小鼠神经病理 。研究发现，蛋白激 调 控 核 转 录 因 子 红 系 2 相 关 因 子 2（nuclear factor-
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酶B（protein kinase B，AKT）可参与胰岛素信号传导、调 erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
中国药房 2025年第36卷第15期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 15 · 1943 ·
