Page 63 - 《中国药房》2025年12期

度平行6份，按照“2.1.3”项下方法处理后，再按照“2.1.4” 血浆样品与定量下限质量浓度质控血浆样品中色谱峰
项下条件进样分析，考察日内精密度（以 RSD 表示）；连 峰面积的比值）。结果显示，伏立康唑残留效应符合
续测定 3 d，考察日间精密度（以 RSD 表示）。准确度以 2020年版《中国药典》（四部）的相关要求。

实测质量浓度与理论质量浓度的百分比表示。结果（表 2.2 舒肝解郁胶囊对联用药物药代动力学的影响
1）显示，伏立康唑日内、日间精密度的 RSD 为 1.08%～ 2.2.1 分组、给药与样品采集
5.51%（n＝6或n＝18），准确度为95.43%～103.67%。 SD 大鼠经适应性喂养 7 d，并禁食、不禁水 12 h 后，
表1 方法的精密度、准确度试验结果 被随机分为伏立康唑组（30 mg/kg）、利伐沙班组（2
日内（n＝6） 日间（n＝18） mg/kg）、阿哌沙班组（0.5 mg/kg）、舒肝解郁胶囊+伏立康
理论质量浓度/
实测质量浓度 精密度的 准确度/ 实测质量浓度 精密度的 准确度/
（μg/mL） 唑组（145 mg/kg+30 mg/kg）、舒肝解郁胶囊+利伐沙班组
（x±s）/（μg/mL） RSD/% % （x±s）/（μg/mL） RSD/% %
0.2 0.206±0.008 3.89 103.12 0.194±0.011 5.51 97.03 （145 mg/kg+2 mg/kg）、舒肝解郁胶囊+阿哌沙班组（145
0.4 0.415±0.005 1.11 103.67 0.410±0.008 2.06 102.45
5 4.820±0.052 1.08 96.43 4.771±0.090 1.88 95.43 mg/kg+0.5 mg/kg），每组6只。其中，舒肝解郁胶囊的临
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30 30.067±0.871 2.90 100.22 30.094±0.692 2.30 100.35 床日剂量为 1 440 mg，根据体表面积法 换算得大鼠灌
（4）基质效应：取 6 份不同来源的空白血浆各 50 胃剂量为 145 mg/kg；伏立康唑的日维持剂量为 200～
μL，按照“2.1.3”项下方法处理（不加内标），所得上清液 400 mg，按照上述方法换算后取中间剂量作为大鼠灌胃
即为空白基质；向空白基质加入低、高质量浓度的伏立 剂量，即30 mg/kg；利伐沙班、阿哌沙班的日维持剂量分
康唑质控工作溶液和内标工作溶液适量（使伏立康唑最 别为 10～20 mg 和 5 mg，按照上述方法折算，得大鼠灌
终质量浓度与其低、高质量浓度质控血浆样品相同），混 胃剂量分别为2、0.5 mg/kg。所有药物均以0.5%羧甲基
匀，按照“2.1.4”项下条件进样测定，记录峰面积（A）。以 纤维素钠溶液为溶剂，混悬后灌胃。

50% 乙腈代替空白基质，其余操作同上，制备与前述质 各组大鼠连续灌胃溶剂或舒肝解郁胶囊药液 8 d
量浓度相同的待测溶液，按照“2.1.4”项下条件进样测 （每天1次）后，再于第8天时分别灌胃伏立康唑、利伐沙
定，记录峰面积（B）。每质量浓度平行 6 份，以 A 与 B 的 班和阿哌沙班药液，于不同时间点从眼底静脉丛采集血
比值表示伏立康唑和内标的基质效应，再以伏立康唑的 样0.2 mL，置于肝素化抗凝管中。结合前期预实验并参
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基质效应除以内标的基质效应计算内标归一化的基质 考相关文献，伏立康唑 、利伐沙班 单用及相应联用组
效应因子。结果（表 2）显示，伏立康唑的平均基质效应 的采血时间为给药前和给药后 0.17、0.34、0.5、0.75、1、
为 1.104～1.110，其平均内标归一化基质效应因子为 1.5、2、3、4、5、6、8、10、12 h，阿哌沙班 单用及相应联用
[10]
1.021～1.039，RSD均小于6%（n＝6）。 组的采血时间为给药前和给药后 0.08、0.17、0.25、0.34、

表2 方法的基质效应试验结果（n＝6） 0.5、0.75、1、3、5、7、10、12 h。血样以 4 500 r/min 离心 10
伏立康唑基质效应 内标归一化基质效应因子 min，分离上层血浆，按照“2.1.3”项下方法处理后，再按
理论质量浓度（μg/mL）
结果（x±s） RSD/% 结果（x±s） RSD/% 照“2.1.4”项下条件进样分析，记录峰面积，以随行标准
0.4 1.104±0.045 4.92 1.021±0.046 4.70
30 1.110±0.049 5.46 1.039±0.035 3.66 曲线计算血浆中伏立康唑的质量浓度；按照本课题组前
（5）稳定性：按照“2.1.2”项下方法配制低、高质量浓 期所建 UPLC-MS/MS 法及随行标准曲线检测、计算血
度的质控血浆样品，每质量浓度平行6份，分别考察其在 浆中利伐沙班、阿哌沙班的质量浓度。
室温下放置 8 h、4 ℃下放置 12 h、－80 ℃下放置 7 d、反 2.2.2 数据处理与分析
复冻融（－80 ℃至室温）3 次、处理后在自动进样器 应用DAS 2.1.1软件的非房室模型计算各药物的主
（15 ℃）中放置 12 h 的稳定性。结果显示，在上述条件 要药代动力学参数，并采用 SPSS 25.0 软件进行统计分
下，低、高质量浓度质控血浆样品实测质量浓度的 RSD 析。数据以 x±s 或 M（P25，P75 ）表示，药时曲线下面积

均小于15%（n＝6），准确度为90.25%～110.33%。 （AUC0－t、AUC0－∞）和峰浓度（cmax ）经对数转换后进行t检
（6）残留效应：取线性范围上限质量浓度的标准血 验，半衰期（t1/2 ）、经生物利用度校正的清除率（CLz/F）、经
浆样品和空白血浆样品，按照“2.1.3”项下方法处理（处 生物利用度校正的表观分布容积（Vz/F）和达峰时间
理空白血浆样品时，以同体积的乙腈代替内标工作溶 （tmax ）则直接进行 t 检验（符合正态分布时）或 Mann-
液）后，再按照“2.1.4”项下条件依次进样分析，估计伏立 Whitney U 检 验（不 符 合 正 态 分 布 时）。 检 验 水 准
康唑的残留效应（即在伏立康唑对应保留时间处，空白 α＝0.05。

中国药房 2025年第36卷第12期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 12 · 1473 ·