Page 64 - 《中国药房》2025年12期

结果（图2、表3）显示，与伏立康唑组相比，多次给予 避免了稀释效应的影响。此外，考虑到伏立康唑治疗药
舒肝解郁胶囊后，伏立康唑的 AUC0－t、AUC0－∞、cmax分别 物监测仅针对其原型药物，故本研究没有对伏立康唑的
下降了 19.4%、22.2%、22.1%，CLz/F 增加了 27.3%，tmax亦 氮氧化产物进行定量分析。
显著延长（P＜0.05）；而其余药代动力学参数组间比较 3.2 药代动力学实验的设计
的差异均无统计学意义（P＞0.05）。与利伐沙班、阿哌 为充分了解舒肝解郁胶囊对代谢酶、转运体的影
沙班组相比，多次给予舒肝解郁胶囊联用后，利伐沙班、 响，并同时确保其能在体内达到稳态，本研究采用了多
阿哌沙班的中位tmax分别由0.75、0.50 h延长至1.50、1.00 次灌胃舒肝解郁胶囊的方式。贯叶金丝桃素被认为是
h（P＜0.05）；而其余药代动力学参数组间比较的差异均 贯叶金丝桃中影响代谢酶和转运体活性的主要成分，在
无统计学意义（P＞0.05）。 人体内的清除半衰期为8.52～19.64 h 。本课题组据此
[15]
30 250
伏立康唑组 利伐沙班组 推测，该成分达到稳态的时间约为60～140 h。基于此，
25 舒肝解郁胶囊+伏立康唑组 200 舒肝解郁胶囊+利伐沙班组 本研究设定舒肝解郁胶囊给药周期为 8 d，以保证药物
20 150
（ mg/L ） 15 （ μg/L ） 可达稳态并避免实验时间过长。

c/
10 c/ 100 3.3 舒肝解郁胶囊对伏立康唑药代动力学参数的影响
50 研究指出，连续 15 d 给予贯叶金丝桃（300 mg，tid）
5
可使伏立康唑（单次口服 400 mg）的药物暴露量降低
0 0
0 5 10 15 0 5 10 15 [9]
t/h t/h 59% 。本研究结果显示，舒肝解郁胶囊可使伏立康唑
A.伏立康唑 B.利伐沙班
的 AUC0－t、AUC0－∞、cmax分别下降 19.4%、22.2%、22.1%，
400
阿哌沙班组
350 舒肝解郁胶囊+阿哌沙班组 与 上 述 文 献 结 果 相 似 。 伏 立 康 唑 在 体 内 主 要 经
300
CYP2C19 酶代谢，次要经 CYP3A4、CYP2C9 酶代谢，贯
250
（ μg/L ） 200 叶金丝桃可影响 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 酶活性，
c/
150
而刺五加对 CYP2C9 酶活性无明显影响，对 CYP3A4 酶
100
50 活性有一定的抑制作用 [16―18] ，故本研究初步推测舒肝解
0 郁胶囊可能通过诱导 CYP2C19 酶（伏立康唑主要代谢
0 5 10 15
t/h 酶）活性而使伏立康唑的暴露量减少。
C.阿哌沙班
图2 伏立康唑、利伐沙班、阿哌沙班单用及联合舒肝解 3.4 舒肝解郁胶囊对利伐沙班和阿哌沙班药代动力学
郁胶囊的平均药时曲线（x±s，n＝6） 参数的影响
3 讨论 舒肝解郁胶囊与利伐沙班/阿哌沙班的联合使用在
3.1 分析物检测方法的建立 临床实践中并不罕见，但是用药风险尚未可知。有研究
本研究结合相关文献 [13―14] 及待测药物性质建立了 者对舒肝解郁胶囊的临床使用情况进行分析后发现，该
检测大鼠血浆中伏立康唑质量浓度的 UPLC-MS/MS 药用于中老年患者且与其他药物联合使用的情况较多，
法。本法中的样本处理仅采用了简单的蛋白沉淀法，既 其所含的贯叶金丝桃可能影响联合用药的安全性（如减
[7]
操作简单又可很好地保护色谱柱；氘代内标为 UPLC- 少联用药物的体内暴露量） 。利伐沙班、阿哌沙班因具
MS/MS 法的常用内标，因此本研究选择伏立康唑-d3作 有服用方便、相互作用少（与华法林相比）、无需常规监
为内标。为更好地覆盖药代动力学参数实测结果范围， 测凝血指标等优势，现已成为临床广泛使用的口服抗凝
根据预实验结果，本研究将伏立康唑的标准曲线范围设 药，但不应忽视联用药物对其安全性和有效性的影响，
定为0.2～40 μg/mL，血浆样本无需稀释即可直接检测， 如抗肿瘤药物阿美替尼可使利伐沙班的药物暴露量增
表3 联用舒肝解郁胶囊对伏立康唑、利伐沙班、阿哌沙班主要药代动力学参数的影响[x±s或M（P25，P75 ），n＝6]
组别 AUC 0－t AUC 0－∞ c max t max/h t 1/2/h CL z/F/[L/（kg·h）] （V z/F）/（L/kg）
伏立康唑组 （201.75±20.49）mg·h/L （285.87±27.81）mg·h/L （24.70±2.27）mg/L 0.75（0.5，1.9） 6.27±1.06 0.11±0.01 0.95±0.16
舒肝解郁胶囊+伏立康唑组 （162.58±10.54）mg·h/L a （222.45±24.96）mg·h/L a （19.23±1.73）mg/L a 3.50（1.8，5.3） b 5.50±0.79 0.14±0.02 b 1.07±0.12
利伐沙班组 （754.88±256.80）μg·h/L （797.21±262.33）μg·h/L （209.33±67.53）μg/L 0.75（0.5，0.8） 3.45±2.02 2.70±0.72 10.39（7.3，18.3）
舒肝解郁胶囊+利伐沙班组 （760.61±124.82）μg·h/L （773.57±133.83）μg·h/L （177.50±27.44）μg/L 1.50（1.0，1.9） b 4.54±0.97 2.64±0.38 16.28（14.2，20.6）
阿哌沙班组 （700.84±141.82）μg·h/L （707.85±143.73）μg·h/L （264.83±55.82）μg/L 0.50（0.5，0.6） 2.34±0.17 0.73±0.14 2.46±0.47
舒肝解郁胶囊+阿哌沙班组 （657.50±300.17）μg·h/L （667.40±298.55）μg·h/L （247.83±125.66）μg/L 1.00（0.7，1.0） b 3.15±0.93 0.88±0.36 3.98±1.75
a：与对应单用组相比，P＜0.01；b：与对应单用组相比，P＜0.05。

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