Page 30 - 《中国药房》2025年12期
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4 讨论 本研究挖掘出多条显著变化的氨基酸代谢通路，如
4.1 氯胺酮对小鼠认知行为能力的影响 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，精氨酸和脯氨酸代谢
氯胺酮是NMDA受体非竞争性拮抗剂，反复或长期 等。研究显示，氨基酸作为神经递质或神经递质前体，
使用所致精神障碍的主要症状包括焦虑、抑郁、情景记 可影响神经突触传导，进而影响大脑功能；同时，氨基酸
忆/工作记忆缺陷、情感冷漠、社交退缩及刻板行为等，其 还能影响能量代谢和蛋白合成等，与大脑功能密切相
[18]
中核心行为缺陷涉及注意力、执行功能、工作（短期）记 关 。因此，氨基酸代谢异常可能也是氯胺酮致认知障
忆、长期记忆缺陷等认知障碍。本研究采用Y迷宫实验 碍的主要原因。
和 NOR 实验考察了氯胺酮对小鼠学习记忆能力的影 本研究结果还显示，嘧啶代谢通路变化明显。嘧啶
响，结果显示，氯胺酮组小鼠的交替率、DI均显著低于对 是核酸合成的重要组成部分，其代谢异常与神经功能障
[19]
照组，与一项氯胺酮单日累积剂量100 mg/kg、重复给药 碍和精神疾病的发生有关 。一项预防性氯胺酮治疗
[14]
8 d 的研究结果基本一致 ，即氯胺酮可导致小鼠认知 作用的代谢组学研究结果显示，氯胺酮对小鼠海马、PFC
[20]
缺陷。 及血浆中的嘧啶代谢有明显影响 ，本文结果与之基本
PFC是大脑的边缘系统之一，是调节行为、情绪、学 一致。同时，胆碱能突触变化亦明显，相关差异代谢物
习记忆等高级神经活动的重要部位，其调节作用的发挥 包括胆碱和乙酰胆碱。一项临床前研究表明，氯胺酮进
与神经元形态、数量等密切相关。HE 染色和尼氏染色 入机体后与α7烟碱型乙酰胆碱受体的相互作用以及对
实验结果表明，氯胺酮可导致 PFC 组织神经元受损，尼 乙酰胆碱酯酶的诱导作用可能是氯胺酮致精神分裂症
[15]
氏染色阳性区域 MOD 明显降低，与已有文献报道 基 样行为尤其是认知障碍症状的主要原因，其主要表现为
本一致，即氯胺酮长期使用可导致小鼠脑组织神经元受 与记忆功能相关的神经递质乙酰胆碱在大脑中的含量
[21]
[22]
损，进而诱导认知障碍。 显著降低 。Ben-Azu 等 研究表明，多西环素可通过
4.2 代谢组学技术探讨氯胺酮致认知缺陷的可能机制 增强胆碱能神经传递逆转氯胺酮诱导的认知障碍。由
代谢组学是系统生物学的主要组成部分，有助于挖 此可见，氯胺酮致认知障碍可能亦与胆碱能突触改变
掘表型变化的“线索”。PFC 组织代谢组学研究结果显 有关。
示，从氯胺酮组和对照组小鼠PFC组织样品中共鉴定出 综上所述，氯胺酮能诱导小鼠认知障碍，相关差异
114 种差异代谢物，其中表达上调的有 73 种，表达下调 代谢物包括谷氨酰胺、琥珀酸、酮戊二酸、胆碱、乙酰胆
的有41种；主要参与的代谢相关通路包括丙氨酸、天冬 碱及尿嘧啶核苷酸等，主要富集在氨基酸代谢通路、嘧
氨酸和谷氨酸代谢，精氨酸和脯氨酸代谢，GABA 能突 啶代谢通路、GABA 能突触、胆碱能突触等代谢相关通
触，嘧啶代谢，胆碱能突触等，其中影响较大的为GABA 路，即氯胺酮神经毒性与突触传导、能量代谢异常及神
能突触和氨基酸代谢通路。 经免疫调节紊乱有关。
GABA 能突触可通过 GABA 受体介导的抑制性传 参考文献
导来维持中枢神经系统兴奋及抑制间的动态平衡，这对 [ 1 ] DUNDEE J W，BOVILL J，KNOX J W D，et al. Ketamine
正常脑功能的维持至关重要。研究指出，GABA能突触 as an induction agent in anaesthetics[J]. Lancet，1970，295
抑制性传导的异常与神经退行性疾病、精神分裂症及认 （7661）：1370-1371.
[16]
知障碍等神经精神疾病的发生发展密切相关 。本研 [ 2 ] CHEN M，MA S，LIU H，et al. Brain region-specific ac‐
tion of ketamine as a rapid antidepressant[J]. Science，
究结果显示，在氯胺酮致小鼠认知障碍的差异代谢物
2024，385（6709）：eado7010.
中，有多种代谢物与GABA能突触有关，包括谷氨酰胺、
[ 3 ] TANG Y B，LIU Y F，ZHOU H Z，et al. Esketamine is
琥珀酸、酮戊二酸等。研究指出，谷氨酰胺、琥珀酸及酮
neuroprotective against traumatic brain injury through its
戊二酸是三羧酸循环的关键中间体，参与细胞的能量代
modulation of autophagy and oxidative stress via AMPK/
[17]
谢 ，提示氯胺酮致认知障碍可能与机体能量代谢紊乱
mTOR-dependent TFEB nuclear translocation[J]. Exp
有关；此外，谷氨酰胺是谷氨酸和GABA的前体，由仅存 Neurol，2023，366：114436.
在于星形胶质细胞中的谷氨酰胺合成酶催化合成，上述 [ 4 ] FEDER A，COSTI S，RUTTER S B，et al. A randomized
[11]
催化过程异常与反应性星形细胞增多相关 。由此可 controlled trial of repeated ketamine administration for
见，谷氨酰胺代谢紊乱可导致谷氨酸能和GABA能突触 chronic posttraumatic stress disorder[J]. Am J Psychiatry，
传递改变，这可能是氯胺酮致认知障碍的原因之一。 2021，178（2）：193-202.
· 1440 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 12 中国药房 2025年第36卷第12期
