Page 53 - 《中国药房》2025年8期
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3.6 布美他尼对 COPD 大鼠肺组织中 YAP/TAZ 信号 FEV0.3、FVC、FEV0.3/FVC、PEF 均显著升高，肺组织病
通路相关蛋白表达的影响 理损伤及纤维化均减轻，说明布美他尼可减轻COPD大
与Control组比较，COPD组大鼠肺组织中TAZ蛋白 鼠肺损伤。
表达水平和 YAP 蛋白磷酸化水平均显著升高（P＜ 炎症反应被认为是影响 COPD 发生发展的关键因
0.05）；与 COPD 组比较，Bumetanide-L 组、Bumetanide-H 素，当大鼠受外界多种致病因素的影响，促使肺腔内的
组大鼠肺组织中 TAZ 蛋白表达水平和 YAP 蛋白磷酸化 炎症细胞大量增加，继而释放TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎
水平均显著降低（P＜0.05），且 Bumetanide-H 组大鼠上 因子，加剧炎症反应，进而促使肺结构损伤，发生纤维
[14]
述指标水平显著低于 Bumetanide-L 组（P＜0.05）；与 化 ，故抑制炎症反应对于治疗 COPD 至关重要。研究
Bumetanide-H组比较，Bumetanide-H+PY-60组大鼠肺组 显示，降低 TNF-α、IL-6、IL-1β 水平可减轻炎症反应，改
织中 TAZ 蛋白表达水平和 YAP 蛋白磷酸化水平均显著 善肺气肿、肺病理损伤，进而减轻香烟烟雾和脂多糖诱
[15]
升高（P＜0.05）。结果见图4和表4。 导的COPD症状，改善肺功能 。另外，降低TNF-α、IL-
1β、IL-6等促炎因子水平，可减轻气道炎症反应，从而减
p-YAP 75 kDa
轻 COPD 大鼠的肺损伤 。本研究结果显示，COPD 大
[16]
鼠经布美他尼干预后，其BALF中的TNF-α、IL-6、IL-1β
YAP 70 kDa
水平均显著降低。这说明布美他尼可抑制炎症反应，减
TAZ 55 kDa 轻COPD大鼠肺损伤。
肺纤维化是COPD发生发展的重要病理基础，可加
β-actin 42 kDa
剧肺损伤且具有不可逆性。肺纤维化的主要发病机制
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ 为多重因素影响促使肺部发生实质性损伤，诱发炎症反
Ⅰ：Control组；Ⅱ：COPD组；Ⅲ：Bumetanide-L组；Ⅳ：Bumetanide-
应，释放大量炎症介质及 TGF-β 等促纤维化细胞因子，
H组；Ⅴ：Bumetanide-H+PY-60组。
图4 各组大鼠肺组织中p-YAP、YAP、TAZ蛋白表达的 促使成纤维化细胞大量聚集、活化、增殖，然后分化成含
电泳图 α-SMA的肌成纤维细胞，分泌大量胶原及纤连蛋白等细
表4 各组大鼠肺组织中 YAP/TAZ 信号通路相关蛋白 胞外基质成分，促使细胞外基质过度沉积，发生上皮间
表达比较（x±s，n＝6） 质转化，进而发展为肺纤维化，甚至促使终末器官衰竭、
导致死亡 。研究显示，抑制 TGF-β、α-SMA 表达可抑
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组别 p-YAP/YAP TAZ
Control组 0.39±0.04 0.32±0.04 制气道平滑肌细胞增殖与迁移，减轻香烟烟雾及脂多糖
COPD组 0.97±0.10 a 0.93±0.10 a 诱导的 COPD 症状 。另外，下调 TGF-β、α-SMA 表达
[18]
Bumetanide-L组 0.72±0.08 b 0.66±0.07 b
Bumetanide-H组 0.43±0.05 bc 0.37±0.04 bc 及TNF-α、IL-6、IL-1β水平，可减轻肺部炎症反应和上皮
[19]
Bumetanide-H+PY-60组 0.70±0.08 d 0.64±0.07 d 间质转化，改善香烟烟雾诱导的 COPD 进展 。本研究
a：与Control组比较，P＜0.05；b：与COPD组比较，P＜0.05；c：与 结果显示，COPD 大鼠经布美他尼干预后，其肺组织中
Bumetanide-L组比较，P＜0.05；d：与Bumetanide-H组比较，P＜0.05。 TGF-β、α-SMA 蛋白表达水平均显著降低，肺纤维化明
4 讨论 显改善。这说明布美他尼可抑制肺纤维化，减轻COPD
COPD可能受吸烟、扬尘、有害气体、病原微生物、遗 大鼠肺损伤。
传等多种因素的影响，导致患者出现不完全可逆的持续 YAP/TAZ 信号通路是一种高度保守的信号级联通
气流受限，导致慢性支气管炎、肺水肿、呼吸道症状急性 路，参与多种生理病理进程，在肺损伤相关疾病的发生
[12]
恶化等症状，给家庭、医疗及社会带来巨大经济负担 。 发展过程中发挥重要作用 。YAP、TAZ作为Hippo信号
[5]
然而目前尚未发现治疗COPD的特效药，根据发病特点 通路下游的主要效应物，当Hippo信号通路失活，YAP磷
寻求有针对性的治疗药物至关重要。 酸化受到抑制，YAP 和 TAZ 从细胞质转移至细胞核，与
+
+
布美他尼是一种强效利尿剂，可通过抑制 Na 、K 、 转录增强因子结构域家族1/2/3/4等结合，共同调控下游
腺苷三磷酸酶活性等参与肺泡液分泌、离子转运、细胞 相关因子表达 。研究显示，抑制YAP/TAZ信号通路激
[20]
[21]
体积调节等多种生理活动，进而在肺损伤、肺水肿的发 活可减轻炎症诱导的肺纤维化 。另外，降低肺组织中
展和消退过程中发挥重要作用。研究显示，布美他尼可 YAP 和 TAZ 表达，可减轻肺气肿的严重程度和炎症反
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减少促炎细胞因子、中性粒细胞和M1型巨噬细胞水平， 应，改善COPD小鼠肺功能 。本研究结果显示，COPD
增加M2型巨噬细胞水平，减轻炎症反应及肺水肿，从而 大鼠经布美他尼干预后，其肺组织中TAZ蛋白表达水平
[9]
减轻急性高血糖加重的肺损伤 。布美他尼可以抑制胶 和YAP的磷酸化水平均显著降低，肺损伤明显减轻。故
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原生物合成，减轻博莱霉素引发的肺纤维化 。本研究 笔者推测，布美他尼可能通过抑制YAP/TAZ信号通路来
结果显示，COPD大鼠经布美他尼干预后，其肺功能指标 减轻COPD大鼠肺损伤。为了验证上述推测，本研究对
中国药房 2025年第36卷第8期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 8 · 943 ·
