Page 130 - 《中国药房》2025年8期
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胶质母细胞瘤是一种异质性极强且侵袭性高的脑 终导致吸收率下降。此外，该研究还发现当肠道溶液减
肿瘤，其生物异质性可能会影响药物的活性及PK过程。 少时，厄洛替尼的吸收分数进一步降低，沉淀的比例也
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Sharma 等 建立了吉非替尼的小鼠 PBPK 模型，并将未 随之增加。
经治疗的肿瘤磷酸化细胞外信号调节激酶（phosphory‐ 有研究指出，PBPK 模型在动物模型外推预测人体
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lated extracellular signal-regulated kinase，pERK）值作为 PK 方面优于异速生长模型 。Bi 等 建立了吉非替尼
基线值，pERK 抑制率作为 PD 指标，采用抑制性最大效 小鼠的全身PBPK模型，并外推至人体，成功建立吉非替
应模型建立肿瘤内吉非替尼浓度与PD模型之间的量效 尼健康人和肿瘤患者的PBPK模型以预测吉非替尼在人
关系。该PBPK-PD模型可以阐述吉非替尼在胶质母细 体中的 PK 过程。结果发现，吉非替尼在高灌注器官
胞瘤中药效的变化，解释肿瘤异质性对药物疗效的影 （肺、肝、肾）中分布广泛，在皮肤和脂肪中分布较少。
响，并发现细胞外转运是胶质母细胞瘤瘤内 PK 变异的 PET/CT成像技术可用于确定NSCLC中EGFR过表
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主要因素。 达和突变情况。有研究显示，C-厄洛替尼、F-阿法替
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由于遗传多态性，同一药物在不同种族人群中的疗 尼和 C-奥希替尼的图像质量（肿瘤与肺组织的对比度）
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效和毒副作用表现可能不同。为预测不同种族人群中 存在显著差异 [31―33] 。Bartelink 等 建立了这 3 种药物的
血浆谷浓度和肺部 EGFR 突变阳性（EGFRm ）的抑制 PBPK 模型，以预测药物全身分布情况以及 3 种示踪剂
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率，优化奥希替尼给药方案，Liang等 建立了奥希替尼 的图像质量。结果显示，奥希替尼和阿法替尼全身分布
在不同人种（白种人、中国人及日本人）体内的 PBPK 模 较广泛，而厄洛替尼在血药浓度高时全身分布较少；不
型，分别模拟健康人和 NSCLC 患者的药物暴露情况。 同组织中示踪剂穿透性差异可能与药物理化性质（如脂
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该研究采用＞80%肺部EGFRm 抑制作为PD阈值，结果 溶性、碱性）有关。例如，脂溶性影响蛋白结合以及细胞
显示，3 个种族人群的血浆谷浓度和肺部 EGFRm 抑制 膜中性脂质和磷脂转运，药物酸碱性影响质子化程度，
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率的时间进程相似，其中白种人奥希替尼的暴露量更 进而影响药物在体内的渗透和分布。
高。奥希替尼在80 mg，qd和160 mg，qd的给药方案下， 治疗药物监测是个体化药物治疗的有效方法，但价
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3 个种族人群的肺部 EGFRm 抑制率均超过 80%，二者 格昂贵。因此Gruber等 构建了厄洛替尼的PBPK模型
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疗效差异不大；但 160 mg，qd 方案可能导致更多的不良 以评估血药浓度的变化并探讨血药浓度影响因素，结果
事件发生。基于此，笔者推荐80 mg，qd作为患者的治疗 发现餐后状态使厄洛替尼的AUC0－24 h增加12%；当体重
方案。此外，该研究还发现 CYP3A4 变异、血浆游离药 从60 kg减少至45 kg时，厄洛替尼的cmax升高16%，表观
物分数（fraction of unbound drug in plasma，fup ）和白蛋白 分布容积降低 25%；当体重从 60 kg 增加至 85 kg 时，厄
水平会显著影响奥希替尼的 PK 和 PD 结果。模型的敏 洛替尼的cmax降低20%，表观分布容积升高42%；与抑酸
感性分析进一步强调，fup和白蛋白水平是最敏感的参 药合用时，厄洛替尼的 AUC0－24 h和 cmax分别下降 39% 和
数。该模型未纳入奥希替尼活性代谢物 AZD9291 和 49%；高肝清除率患者使用厄洛替尼后cmax和AUC0－24 h均
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AZ5104，这可能导致对潜在EGFRm 抑制效应的表征不 下降，低肝清除率患者则均上升；若将厄洛替尼的 fup值
够全面，影响模型的准确性。 从 4.6% 增加至 10%，那么由于 DDI 及未结合药物比例
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Darré等 为比较吉非替尼、奥希替尼治疗EGFR突 增加，药物在脂肪和肝组织分布更多，厄洛替尼的cmax和
变肺腺癌的疗效，建立了这 2 种药物在小鼠和人中的 AUC0－24 h分别下降33%和49%。
PBPK 模型，用于模拟药物口服后在原发肿瘤和转移灶 3 结语与展望
的分布，并将模型与EGFR突变肺腺癌的疾病模型结合， PBPK 模型在 EGFR-TKI 中应用广泛，包括可预测
预测药物治疗下肿瘤的进展情况。模型预测结果显示， 代谢酶诱导剂和抑制剂对 EGFR-TKI 的 DDI；可阐明抑
以疾病进展时间作为疗效指标，奥希替尼的疗效（20 个 酸药通过改变胃pH降低弱碱性EGFR-TKI吸收的机制，
月）优于吉非替尼（11个月）。 并建议弱碱性EGFR-TKI与抑酸药合用时选择H2RA；可
2.5 其他应用 结合药物基因组学调整不同代谢表型患者的EGFR-TKI
厄洛替尼等难溶弱碱性药物在胃中可以完全电离， 给药剂量；可预测 EGFR-TKI 在特殊人群中的 PK 过程
但在 pH 较高的肠道中只能部分电离，可能形成沉淀。 并制定给药方案；可与PD模型结合探讨药物暴露-效应
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Jakubiak等 将体外实验与建模方法结合建立了厄洛替 关系；还可从动物PBPK模型外推至人体以预测人体PK
尼的 PBPK 模型，用于说明当药物同时发生沉淀和溶解 等，为 EGFR-TKI 的精准用药提供合理依据。但目前其
时药物浓度的变化情况。模型预测结果显示，在临床剂 应用仍存在一些不足，包括：（1）截至 2024 年 6 月 30 日，
量下，厄洛替尼会在肠道内形成沉淀；虽然增加药物剂 PBPK 模型在 EGFR-TKI 中的应用主要集中于 DDI 研
量可提升药物总吸收量，但沉淀的比例也同时增加，最 究，针对特殊人群仅有一项肾损伤患者的研究，儿童、妊
· 1016 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 8 中国药房 2025年第36卷第8期
