Page 129 - 《中国药房》2025年8期
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2.1.2 与抑酸药的相互作用                                    替尼暴露影响不显著（＜1.50倍），但圣约翰草可能对奥
              弱碱性药物的溶解度随pH升高而降低。当弱碱性                         希替尼有中度到强度的诱导效应，诱导作用强度取决于
          药物与质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、H2受           给药剂量，例如与 14 mg 圣约翰草联用时，奥希替尼的
          体拮抗剂（H2 receptor antagonist，H2RA）等抑酸药联用            AUC 较单药使用时下降 38%。EGFR-TKI 的 DDI 模型
          时，患者胃 pH 升高，可能导致药物溶解度降低，在胃中                        研究内容及结果见表1。
          形成沉淀，从而减少药物吸收，降低药物疗效。因此有                           2.2 PBPK模型应用于药物基因组学
          必要评估弱碱性药物与抑酸药联用时的DDI。                                  药物代谢酶的基因多态性会导致同一药物在不同
                       [15]
              Hrgovcic等 研究了厄洛替尼与PPI、H2RA的DDI，                个体间的疗效和安全性不同。吉非替尼主要经肝脏
                                                             CYP2D6和CYP3A4酶代谢。根据CYP2D6的高度基因
          发现 PPI 使厄洛替尼的谷浓度、峰浓度（cmax ）和 AUC0－24 h
          均降低约50%，且在联用的情况下，厄洛替尼第7天的平                         多态性，可将人群分为4种表型：超快代谢者、正常代谢
                                                                                             [23]
          均谷浓度低于抑制酪氨酸激酶活性所需的阈值；H2RA                          者、中间代谢者和慢代谢者。Chen等 建立了吉非替尼
          对厄洛替尼影响较小，无须调整厄洛替尼剂量。随后，                           的 PBPK 模 型 ，用 以 评 估 口 服 给 药 后 吉 非 替 尼 在
                [16]
          Dong 等 建立的厄洛替尼与奥美拉唑的 DDI 模型也显                      CYP2D6 超快代谢者和正常代谢者体内的全身暴露量，
          示奥美拉唑能显著降低厄洛替尼的AUC 和cmax （至少减                      模型预测结果显示，CYP2D6 超快代谢者的吉非替尼
                        [17]
          少 25%）。Liu 等 建立了 H2RA 和达可替尼的 DDI 模                 AUC 比正常代谢者降低 39%。此研究结果为基于代谢
          型，发现联用H2RA后24 h内达可替尼的cmax和AUC0－24 h                表型调整吉非替尼剂量提供了科学依据，推动了吉非替
          变化可忽略不计，无须调整剂量。由此可见，上述2种弱                          尼的个体化用药。
          碱性 EGFR-TKI 与 H2RA 联用均无须调整剂量，而与奥                   2.3 PBPK模型用于指导特殊人群用药
          美拉唑联用存在阳性 DDI 效应。这可能与 PPI 和 H2RA                       对于特殊人群（如肝肾功能不全患者、儿童患者），
          的作用机制不同有关：PPI 是通过不可逆地抑制胃黏膜                         由于其器官功能的变化，患者体内的药物代谢和排泄速
          壁细胞中的 H /K -ATP 酶活性来阻断胃酸分泌，其抑酸                     率可能受到影响，从而导致药物疗效和安全性发生变
                        +
                      +
                                                                          [24]
          效果强效且持久；而 H2RA 是通过竞争性抑制胃黏膜壁                        化。Cheong 等 利用 PBPK 模型研究了厄洛替尼作为
          细胞上的H2受体来抑制组胺刺激引起的胃酸分泌，其抑                          促变药在癌症相关静脉血栓栓塞中对利伐沙班的影响，
                                      [18]
          酸作用相对较弱且持续时间较短 。因此，患者在使用                           还预测了这 2 种药物在不同程度肾损伤患者中的暴露
          EGFR-TKI 治疗期间，如果需要联用抑酸药，建议使用                       量，结果显示，利伐沙班20 mg与厄洛替尼联用时，轻度
          H2RA 而非 PPI，以避免影响药效。此外，弱碱性药物与                      和中度肾损伤患者利伐沙班的AUC分别增加了1.84倍
          抑酸药联用时，胃 pH 的动态变化和胃排空延迟也会影                         和2.08倍，出血率分别上升至6.81%和6.02%；将利伐沙
          响药物的吸收。因此在建立弱碱性EGFR-TKI的PBPK                       班剂量减至15 mg（用于肾功能正常患者）和10 mg（用于
          模型时为提高模型的预测精度，也应考虑以上因素。                            轻度肾损伤患者）可将严重出血率降至4.5%以下，同时
          2.1.3 与中西药的相互作用                                    其AUC变化也在预定剂量-暴露范围内。
              中西药联用是国内外临床治疗的重要手段，正确认                         2.4 PBPK-药效学模型用于评价药物的疗效和安全性
          识中西药之间的相互作用可有效避免发生不良反应 。                               药效学（pharmacodynamic，PD）描述并量化人体在
                                                      [19]
          圣约翰草可用于缓解肿瘤患者的抑郁和焦虑症状，其中                           生理、生化及分子水平对药物的应答，阐明药物与靶点
                                          [20]
          的贯叶草素是已知的 CYP3A4 诱导剂 。此外，葡萄柚                       的相互作用机制，并建立药物剂量与效应强度之间的量
          汁中的佛手柑素和姜黄中的姜黄素也是已知的CYP3A4                         效关系。PBPK-PD 模型可以反映不同组织和器官中的
                [21]
                                [22]
          抑制剂 。Pilla Reddy 等 模拟了奥希替尼与圣约翰                     药物暴露-效应关系，降低药物不良反应发生率，提高
                                                                 [7]
          草、葡萄柚汁、姜黄的DDI，发现葡萄柚汁和姜黄对奥希                         疗效 。
                                          表1 EGFR-TKI的DDI模型研究现状
          药物名称        DDI作用机制类型  DDI研究内容           研究结果                                                参考文献
          埃克替尼          代谢酶     与CYP3A4诱导剂、抑制剂的DDI  PK参数改变，但推荐剂量不变                                      [10]
          奥希替尼          代谢酶     与CYP3A4诱导剂、抑制剂的DDI  与弱或中效诱导剂联用时不调整剂量，与强效诱导剂联用调整为160 mg，qd               [12]
          奥希替尼          代谢酶     与CYP3A4诱导剂、抑制剂的DDI  ①建议伴脑转移患者的治疗剂量为80 mg，qd；160 mg，qd；40 mg，bid；80 mg，bid
                                                                                                        [13]
                                                   ②与CYP3A4强效诱导剂联用时将奥希替尼剂量调整为160 mg，qd；与氟伏沙明、伊曲康唑或氟康唑联用时不调整剂量
          吉非替尼、厄洛替尼     代谢酶     与抗逆转录病毒药物的DDI      ①与达芦那韦/利托那韦联用时，吉非替尼与厄洛替尼的剂量分别调整为125 mg，qd与25 mg，qd   [14]
                                                   ②与依曲韦林联用时，吉非替尼与厄洛替尼的剂量分别调整为375 mg，qd与200 mg，qd
          厄洛替尼          抑酸药     与PPI、H 2RA的DDI     ①PPI使厄洛替尼谷浓度、c max和AUC 0-24 h均降低约50%                 [15]
                                                   ②H 2RA对厄洛替尼影响较小
          厄洛替尼          抑酸药     与奥美拉唑的DDI          奥美拉唑和厄洛替尼联用存在阳性DDI效应                                 [16]
          达可替尼          抑酸药     与H 2RA的DDI         达可替尼与H 2RA联用不调整剂量                                    [17]
          奥希替尼          中西药     与圣约翰草、葡萄柚汁、姜黄的DDI  葡萄柚汁和姜黄对奥希替尼暴露影响不显著，圣约翰草对奥希替尼有中度到强度的诱导效应             [22]


          中国药房  2025年第36卷第8期                                                China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 8    · 1015 ·
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