Page 128 - 《中国药房》2025年8期
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转移，是 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗用                       1.3 常用建模软件
          药 。目前，我国共有三代 EGFR-TKI 上市，包括：第一                          PBPK 模型常用建模软件有 Simcyp、GastroPlus 及
            [2]
          代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代的阿法替                            开源软件PK-Sim等。Simcyp整合多房室的胃肠道转运
          尼和达可替尼，第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼                           模型，可预测不同个体因药物反应差异而产生的不同效
          和贝福替尼。                                              应，从而识别出可能对特定药物反应极度敏感或极度耐
              生理药代动力学（physiologically-based pharmacoki‐       受的个体；其还可利用软件内置的小工具，运用逆行方
                                                                                                        [8]
          netic，PBPK）模型通过调整量化的生理参数，预测药物                       法以药物的肝清除率计算代谢酶的内生清除率 。此
          在体内的药代动力学（pharmacokinetic，PK）过程，能够                  外，Simcyp 还内置大量经验证后的药物模型，这使得其
          探讨种族、疾病状态等不同因素对 PK 的影响并预测各                          在建立药物-药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）
          组织器官中的药物浓度，是新药研发、临床试验设计及                            模型时更加方便快捷。GastroPlus首创了高级隔室吸收
                                     [3]
          个体化用药的重要工具和方法 。本文梳理了PBPK 模                          与转运模型，使 PBPK 模型预测口服药物吸收的可靠性
          型的建模方法、流程及常用建模软件，收集了截至 2024                         增加，是目前唯一能将PBPK模型与机制性模型结合，并
                                                                                                           [9]
          年6月30日发表的PBPK模型在EGFR-TKI精准治疗中                       解释吸入制剂的肺部沉积、溶解、渗透及吸收的软件 。
          应用的相关文献，按照应用领域分类总结，旨在为                              PK-Sim使用十八隔室人体模型，建模过程由多个独立、
          EGFR-TKI的精准用药提供合理依据。                                可保存和重复使用的模块组成，模型结果可以通过Mobi
                                                                                                         [8]
          1 PBPK模型的建模方法、流程及常用建模软件                             软件进行修改并编辑模型的细节，实现模型的扩展 。
          1.1 建模方法                                            2 PBPK模型用于指导EGFR-TKI的合理应用
              一般的 PK 模型通过“自上而下”法建模。“自上而                       2.1 PBPK模型用于指导DDI研究
          下”法是基于已有的临床数据，通过统计分析方法建立                            2.1.1 与代谢酶诱导剂或抑制剂的相互作用
          模型以预测药物的PK参数。然而，PBPK模型建模常用                              当 EGFR-TKI 与其代谢酶的诱导剂或抑制剂联用
         “自下而上”法 ，该法从药物的基本特性出发，利用大量                           时，EFGR-TKI 的 PK 参数可能会发生变化，例如我国首
                      [4]
          临床前的吸收、分布、代谢、排泄数据，使用药物特异性                           个拥有自主知识产权的 EGFR-TKI——埃克替尼，主要
                                                              经细胞色素 P450（cytochrome P450，CYP）3A4 酶代谢。
          参数逐步体外建模，并利用数学方法准确描述药物的生                                  [10]
                                                    [5]
          理过程及作用机制，预测药物在体内的 PK 参数 。此                          Chen 等 通过建立埃克替尼与利福平以及埃克替尼与
                                                              酮康唑的DDI模型发现：与400 mg酮康唑合用，埃克替
          外，PBPK 模型建模还可采用中间法，该法结合了“自下
                                                              尼的浓度-时间曲线下面积（area under the concentration-
          而上”法和“自上而下”法，依赖临床前数据和质量守恒
                                                              time curve，AUC）增加了 3.22 倍；而与 600 mg 利福平合
          定律，借助计算机模拟预测药物的 PK 参数，可优化
                                                              用，埃克替尼的 AUC 降低至单药使用的 55%。然而，
                                            [6]
          PBPK模型的预测性能，提高建模灵活性 。
                                                              Zhou等 研究发现，埃克替尼与利福平以及埃克替尼与
                                                                    [11]
          1.2 建模流程
                                                              酮康唑的DDI可能并不具有显著临床意义，埃克替尼的
              PBPK模型建模流程主要分为4个步骤：收集参数、
                                                              临床推荐剂量不变。
                                       [7]
          房室选择、模型验证以及模型应用 。PBPK建模基本流
                                                                                                         [12]
                                                                  奥希替尼是 CYP3A4/5 的底物，Pilla Reddy 等 建
          程图见图1。
                                                              立并验证了奥希替尼与利福平、伊曲康唑的 DDI 模型，
                                                              Liang 等 进一步将奥希替尼的 PBPK 模型与其 EGFR
                                                                     [13]
                                                              占有率（EGFR occupancy，EO）模型结合建立了 PBPK-
                           药物参数
           组织解剖学和        ·理化性质参数        临床试验数据和               EO模型。二者均建议奥希替尼与CYP3A4抑制剂氟伏
            生理学参数    ·体内/外吸收、分布、代谢、排泄   生物药剂学参数
                            参数
                                                    再评估并      沙明、伊曲康唑或氟康唑联用时不调整剂量，与CYP3A4
                           收集参数                     优化参数
                                                              强效诱导剂联用时剂量调整为 160 mg，每日 1 次（qd）。
                       房室选择，确定模型结构                            此外，其还建议脑转移患者奥希替尼的治疗剂量为 80
                                                              mg，qd；160 mg，qd；40 mg，每日2次（bid）；80 mg，bid。
                         初始PBPK模型
                                                                  有学者基于代谢酶机制建立了吉非替尼、厄洛替尼
                           模型验证                   否
                ·模型预测与观测PK参数的折叠误差是否小于2倍?                      与抗逆转录病毒药物的DDI模型，并建议与达芦那韦/利
           ·目视检查模型预测的血浆浓度-时间曲线与实际观测曲线是否一致?                    托那韦联用时，厄洛替尼和吉非替尼的剂量分别调整为
                              是
                                                              25 mg，qd和125 mg，qd；与依曲韦林联用时，厄洛替尼和
                         最终PBPK模型
                                                              吉非替尼的剂量分别调整为 200 mg，qd 和 375 mg，qd；
                           模型应用                               与依非韦仑联用时，即使将厄洛替尼和吉非替尼剂量加
                                                                                                 [14]
                   图1 PBPK模型建模基本流程图                           倍，二者的AUC仍分别下降了65%和52% 。
          · 1014 ·    China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 8                              中国药房  2025年第36卷第8期
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