Page 123 - 《中国药房》2025年8期
P. 123
[10]
1β,IL-1β)和 IL-18 分泌,从而诱发炎症反应 。研究表 IL-1β 的成熟和释放,不涉及 ASC 斑点的形成和细胞焦
[20]
明,包括MF在内的多种器官纤维化都与NLRP3炎症小 亡 。NLRP3 炎症小体作为固有免疫系统的重要组成
体的异常活化相关,因此抑制 NLRP3 炎症小体活化可 部分,对于抵抗病原体感染和响应危险信号至关重要。
[11]
能是改善MF的有效途径 。中药具有多成分、多靶点、 NLRP3、ASC、pro-Caspase-1这3种蛋白质之间的相互作
综合调控的优势。基于此,本文对中药调控 NLRP3 炎 用对于维持机体免疫平衡和防止过度炎症反应具有重
症小体改善 MF 的相关研究进行综述,以期为临床防治 要意义,如当NLRP3炎症小体被活化时,Caspase-1随之
[13]
MF提供参考。 被激活,进而引发一系列下游炎症反应 。
1 NLRP3炎症小体概述 2.2 促进促纤维化基因表达
炎症小体是指通过激活胱天蛋白酶1(Caspase-1)来 促 纤 维 化 基 因 的 转 录 与 表 达 可 直 接 促 成 MF。
[21]
[12]
促进炎症反应的多蛋白复合物 。NLRP3 炎症小体能 Bracey 等 的研究指出,NLRP3 炎症小体对 MF 的促进
够感知多种细胞内刺激信号,并能够识别病原体相关分 作用并不完全依赖于细胞因子的释放途径,因为NLRP3
子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs) 炎症小体的 NACHT 结构域能够促进受体调控 Smad 蛋
和损伤相关分子模式(damage-associated molecular pat‐ 白(receptor regulated Smad protein,R-Smad)激活,激活
[13]
terns,DAMPs),参与免疫应答 。该小体由 NLRP3 蛋 后的R-Smad与共同介导的Smad蛋白结合,形成转录复
白 、含 Caspase 募 集 结 构 域 的 凋 亡 相 关 斑 点 样 蛋 白 合物,进而促进促纤维化基因的表达,导致 MF 的形成。
(apoptosis-associated speck-like protein containing a Cas‐ 此外,该研究团队还发现敲除 NLRP3 基因后,CFs 的分
pase recruitment domain,ASC)和 Caspase-1 前 体(pro- 化功能受到损害,R-Smad的激活水平也显著下降,这提
Caspase-1)组成。NLRP3 蛋白是 NLRP3 炎症小体的核 示NLRP3炎症小体可能具有直接促纤维化作用。
心组件,由富含亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat, 2.3 诱导ECM沉积
LRR)、寡聚化结构域(nucleoside triphosphatase domain, CFs 是纤维化过程中的关键效应细胞,能够大量分
NACHT)和热蛋白结构域(pyrin domain,PYD)3 部分组 泌胶原蛋白、层粘连蛋白及纤维连接蛋白,从而导致
成:PYD结构域负责与ASC相互作用,LRR结构域负责 ECM的异常沉积,该过程是纤维化发生发展的标志。转
识别配体,NACHT 结构域负责水解腺苷三磷酸(adeno- 化生长因子 β1 (transforming growth factor,TGF-β1 )作为
sine triphosphate,ATP)。ASC 的两端分别为 PYD 和胱 NLRP3炎症小体的下游基因,是心肌中的关键促纤维化
天蛋白酶激活募集结构域(caspase activation and recruit‐ 因子,能够促进心脏CFs的激活和分化,诱导ECM积聚,
[22]
ment domain,CARD),其能够连接 NLRP3 蛋白和 pro- 导致心肌结构和功能异常 。此外,NLRP3炎症小体的
Caspase-1。pro-Caspase-1是炎症介导酶的前体,被活化 活化会导致pro-IL-1β和pro-IL-18转化为成熟的分泌型
后能够进一步促进促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的成熟 细胞因子。在心肌细胞损伤后,IL-1β 能够招募周围的
和释放,诱导细胞焦亡 [14―15] 。 炎症细胞,放大炎症反应,参与心肌细胞损伤后的心室
2 NLRP3炎症小体参与MF的机制 重塑;IL-1β 和 IL-18 还可通过 TGF-β1/Smad3 轴的正反
2.1 引发炎症反应 馈机制,进一步促进 CFs 介导的 ECM 及胶原沉积,加剧
[22]
炎症反应是MF形成的重要因素,NLRP3炎症小体 纤维化的进展 。
可通过经典、非经典和替代活化3种途径介导炎症反应。 综上所述,NLRP3炎症小体已被证实与MF的形成
经典活化途径包括启动和激活2个步骤:启动阶段通过 和进展紧密相关,抑制NLRP3炎症小体活化,可以减轻
核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信号通路发挥调控 组织炎症损伤,抑制促纤维化基因的表达,并改善ECM
作用,当模式识别受体识别PAMPs和DAMPs时,p65蛋 沉积,从而延缓MF进程。
白转移至细胞核继而激活 NF-κB 信号通路,并驱动 3 中药抑制NLRP3炎症小体活化治疗MF
NLRP3 炎症小体基因转录,从而上调 NLRP3、IL-1β 前 3.1 中药单体
体(pro-IL-1β)和 pro-IL-18 的转录水平;在激活阶段, 3.1.1 生物碱类
NACHT 结构域通过水解 ATP 被激活,促进自身与 PYD 石蒜碱是一种天然生物碱,主要来源于石蒜科植
[23]
结构域之间的相互作用,进而招募 ASC 和 pro-Caspase- 物。赵勇等 的研究发现,石蒜碱能显著降低 MI 大鼠
1,完成 NLRP3 炎症小体的活化 [16―17] 。此外,NACHT 结 NLRP3、ASC、GSDMD、pro-Caspase-1 和纤维化标记分
构域还能够激活 Caspase-1 并剪切 pro-IL-1β 和 pro-IL- 子胶原蛋白Ⅰ(collagen Ⅰ,Col Ⅰ)、Col Ⅲ的表达水平
18,形成成熟的 IL-1β 和 IL-18,从而介导细胞炎症及组 以及 IL-1β 和 IL-18 等炎症因子的含量,显著提升 MI 大
织损伤。非经典活化途径是指激活的Caspase-1可以裂 鼠心脏的射血分数。由此提示,石蒜碱可能通过直接抑制
解消皮素 D(gasdermin-D,GSDMD)并通过脂质相互作 NLRP3炎症小体的活化以及减少炎症因子的表达来抑制
用在细胞膜上形成孔洞,促进IL-1β和IL-18向细胞外释 心肌炎症反应,并下调MI大鼠心肌组织中纤维化相关因
放,进一步加剧细胞焦亡和炎症反应 [18―19] 。替代活化途 子表达,进而缓解MF进展,保护MI大鼠的心肌组织。
径是通过脂多糖与 Toll 样受体 4(Toll-like receptor 4, 长春新碱是从长春花中提取的生物碱。葛晨亮 [24]
TLR4)结合,直接诱导 NLRP3 炎症小体活化,从而促进 的研究发现,长春新碱可显著降低 MF 大鼠心脏中肌酸
中国药房 2025年第36卷第8期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 8 · 1009 ·