Page 65 - 《中国药房》2025年7期

days. CONCLUSIONS Ertugliflozin can affect the pharmacokinetics of sorafenib and donafenib in rats and decrease the plasma
exposure of them significantly. However， its mechanism of action may not be through the regulation of related metabolic enzymes
and transporters. When using drugs in combination clinically， one should be vigilant about the potential for disease progression due
to poor therapeutic effects.
KEYWORDS ertugliflozin； sorafenib； donafenib； pharmacokinetics； UPLC-MS/MS

2022 年我国原发性肝癌发病人数为 36.77 万，在各 上海麦克林生化科技股份有限公司；多纳非尼对照品
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种恶性肿瘤发病率中位列第5，死亡人数高达31.65万 。 （批 号 ZZS-20-X261-A1，纯 度 99.57%，同 位 素 纯 度
分子靶向药能够针对肿瘤发生、发展的关键靶点进行有 99.91%）购自上海甄准生物科技有限公司；甲苯磺酸多
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效干预，是晚期肝癌的主要治疗手段之一 。多靶点激 纳非尼片（批号01221105，规格0.1 g）购自苏州泽璟生物
酶抑制剂索拉非尼于 2008 年 6 月被我国国家药品监督 制药股份有限公司；艾托格列净片（批号W010399，规格
管理局批准用于治疗不能手术切除的肝癌，其对晚期肝 5 mg）购自默沙东（中国）投资有限公司；肝素钠溶液（批
癌患者具有生存获益，是目前临床上肝癌治疗的一线药 号 F201240402，规格 2 mL∶1.25 万单位）购自河北常山
物 [1，3] 。多纳非尼是将索拉非尼结构中的 1 个甲基取代 生化药业股份有限公司；二甲基亚砜（DMSO）购自北京
为三氘代甲基所形成的氘代衍生物，其可延长晚期肝癌 索莱宝科技有限公司；总RNA提取试剂（批号Y2222）购
[4]
患者的总生存期且安全性明显优于索拉非尼 。索拉非 自北京天根生化科技有限公司。尿苷二磷酸葡萄糖醛
尼在体内主要经肝脏细胞色素 P450 酶 3A4（CYP3A4） 酸转移酶 1A7（UGT1A7）、乳腺癌耐药蛋白（breast can‐
代谢，此外尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine di‐ cer resistance protein，BCRP） 和 P- 糖 蛋 白 （P-
phosphate glucuronosyl transferase，UGT）1A9Ⅱ相代谢 glycoprotein，P-gp）的引物购自武汉塞维尔生物科技有
[5]
也是其重要代谢途径之一 ，而多纳非尼同样是CYP3A4 限公司，引物序列及扩增产物长度见表1。
[6]
和UGT1A9代谢酶的底物 。 表1 引物序列与扩增产物长度
2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是一种代谢性 基因 正向引物（5′→3′） 反向引物（5′→3′） 扩增产物长度/bp
疾病，研究发现T2DM患者发生肝癌的风险较非糖尿病 UGT1A7 AGTGTCCGTTTGGTTGTT TTCCATCGCTTTCTTCTC 214
P-gp TCTGGTATGGGACTTCCTTGGT TCCTTGTATGTTGTCGGGTTTG 230
患者增加2～3倍 ，另外，T2DM也是肝癌患者的常见合
[7]
BCRP TGAAGAGTGGCTTTCTAGTCCG TTGAAATTGGCAGGTTGAGGTG 208
[8]
并症 。艾托格列净是新一代钠-葡萄糖共转运蛋白 2 NADPH GCCTTCCGTGTTCCTACC GCCTGCTTCACCACCTTC 101
（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2）抑 制
1.3 实验动物
剂，口服吸收迅速，主要经UGT酶代谢，并有多种转运体
本研究所用动物为SPF级雄性SD大鼠，共30只，体
参与其体内过程 。艾托格列净在T2DM尤其合并动脉
[9]
重（250±20） g，购自北京华阜康生物科技股份有限公
粥样硬化性心血管疾病或肥胖的患者中降糖效果确切，
司，实验动物生产许可证号为SCXK（京）2019-0008。大
临床应用广泛，常与索拉非尼或多纳非尼联合用于治疗
鼠在温度（23±2） ℃、相对湿度（50±10）%环境中饲养
T2DM合并肝癌患者 [10―11] 。上述3种药物同为UGT酶的
7 d，自由摄食和饮水。实验前12 h禁止大鼠摄食，允许
底物，目前尚无明确的研究数据表明艾托格列净与索拉
自由饮水。本研究通过河北省人民医院医学伦理委员
非尼或多纳非尼联用时对药动学的具体影响。基于此，
会批准（批件号为202322），符合相关规定及要求。
本研究拟考察艾托格列净对索拉非尼和多纳非尼在大
鼠体内药动学参数的影响，并初步探讨其作用机制，旨 2 方法与结果
2.1 色谱与质谱条件
在为临床合理用药提供参考。
1 材料 2.1.1 色谱条件
1.1 主要仪器 以菲罗门 Titank C18 （100 mm×2.1 mm，3 μm）为色
本研究所用主要仪器包括LC-30A型超高效液相色 谱柱，以水（A）-乙腈（B）为流动相进行等度洗脱（0～3
谱系统（日本 Shimadzu 公司）、AB Sciex 5500 型三重四 min，90%B）；流速为0.3 mL/min；进样量为1 μL。
极杆串联质谱仪（美国AB公司）、Sorvall ST 16型高速冷 2.1.2 质谱条件
冻离心机（美国 Thermo Fisher Scientific 公司）、VM-03U 采用电喷雾离子源，多反应监测模式正离子扫描；
型迷你涡旋混匀器（美国CTI公司）、Multiskan Mk3型酶 离子源温度为500 ℃；气帘气压力为20 psi、碰撞气体压
标仪（芬兰 Labsystems 公司）、SLAN-96S 型全自动荧光 力为8 kPa、喷射电压为5 500 V；Gas1、Gas2均为60 psi；
定量聚合酶链式反应（PCR）仪（上海宏石医疗科技有限 索拉非尼的定量分析离子对为质荷比（m/z）465.2→
公司）等。 270.3（去簇电压为100 V，碰撞能量为45 eV），多纳非尼
1.2 主要药品与试剂 的定量分析离子对为m/z 468.3→255.3（去簇电压为100
索拉非尼对照品（批号 C15090388，纯度 98%）购自 V，碰撞能量为40 eV）。

中国药房 2025年第36卷第7期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 7 · 827 ·