Page 68 - 《中国药房》2025年7期

量换算）。分别于多纳非尼给药前及给药后0.5、1、2、3、 表5 大鼠血浆中索拉非尼和多纳非尼的药动学参数比
4、5、6、7、8、10、12、24、48、72、96 h从大鼠眼内眦静脉丛 较（x±s，n＝6）
取血，其余操作同“2.5.1”。 参数 A组 B组 C组 D组
a
2.5.3 数据处理与分析 AUC 0-t/（μg·h/L） 38 781.05±13 539.85 17 555.70±7 671.45 236 065.11±52 026.55 133 825.12±17 577.86 b
AUC 0-∞/（μg·h/L） 38 820.40±13 568.84 17 581.71±7 683.38 237 561.61±50 732.83 135 792.28±18 030.16 b
a
将“2.5.1”“2.5.2”项下血浆样品按“2.3”项下方法处 c max/（ng/mL） 1 721.67±380.08 903.83±295.28 a 8 256.67±1 662.46 6 470.00±763.13 b
理，再按“2.1”项下方法进样分析，记录峰面积，分别根据 t max/h 12.17±3.25 7.50±2.07 a 7.33±1.97 3.67±0.82 b
随行回归方程计算不同采血点大鼠血浆中索拉非尼（A、 t 1/2/h 8.99±0.87 10.34±2.87 19.45±7.63 28.78±14.96
CL/[L/（h·kg）] 2.88±1.12 6.52±2.31 a 0.18±0.04 0.30±0.04 b
B组）或多纳非尼（C、D组）的质量浓度。采用GraphPad
V/（L/kg） 37.19±13.67 96.66±45.07 a 5.31±3.47 12.42±7.22 b
Prism 8.0 软件绘制药-时曲线，结果见图 2。应用 DAS MRT 0-t/h 18.89±2.50 15.58±1.89 a 24.90±2.00 20.60±1.63 b
2.1.1软件（非房室模型）计算索拉非尼、多纳非尼药动学 MRT 0-∞/h 18.97±2.52 15.72±1.90 a 26.12±2.34 23.23±4.05
参数，结果以 x±s 表示，详见表 5。使用 SPSS 25.0 软件 a：与A组比较，P＜0.05；b：与C组比较，P＜0.05。
进行统计分析，以独立样本 t 检验（正态分布）或 Mann- 束后，腹腔注射2%戊巴比妥麻醉大鼠，迅速取出大鼠的
Whitney U 秩和检验（非正态分布）进行组间比较，检验 肝脏及小肠组织；用预冷的生理盐水冲洗组织并用滤纸
水准 α＝0.05。由表 5 可知，与 A 组比较，B 组大鼠血浆 吸干表面水分，将组织转移至包埋盒中，于液氮中速冻
中索拉非尼的药-时曲线下面积（AUC0-t ）、AUC0-∞、峰浓 后置于－80 ℃冰箱保存。
度（cmax ）、达 峰 时 间（tmax ）、平 均 滞 留 时 间（MRT0-t ）和 2.6.2 大鼠肝脏和小肠组织中 UGT1A7、P-gp、BCRP
MRT0-∞均显著降低，清除率（CL）和表观分布容积（V）均 mRNA表达水平检测
显著升高（P＜0.05）；与 C 组比较，D 组大鼠血浆中多纳 取各组大鼠肝脏和小肠组织适量，采用 RNA 快速
非尼的 AUC0-t、AUC0-∞、tmax、cmax、MRT0-t均显著降低，V 和 抽提试剂盒提取其中总RNA，分析RNA纯度后，将其反
CL均显著升高（P＜0.05）。 转录成cDNA。然后以cDNA为模板进行PCR。PCR反
应条件为：95 ℃预变性 15 min；95 ℃变性 10 s，60 ℃退
2 000 A组
火 32 s，共 40 个循环。以 NADPH 为内参，采用 2 －ΔΔCt 法
B组
（ ng/mL ） 1 500 计算 UGT1A7、P-gp、BCRP mRNA 的表达水平。由图 3
可知，与空白对照组比较，艾托格列净给药组大鼠肝脏
1 000
血药浓度/ 500 和小肠组织中UGT1A7、P-gp、BCRP mRNA表达水平差
异均无统计学意义（P＞0.05），结果见图3。
1.5 空白对照组 1.5 空白对照组
艾托格列净给药组
艾托格列净给药组
0
0 24 48 72 96 1.0 1.0
时间/h mRNA表达水平 mRNA表达水平
A.索拉非尼 0.5 0.5
10 000 C组 0 0
10 000 D组 肝脏 小肠 肝脏 小肠
8 000 8 000 A. UGT1A7 空白对照组 B. P-gp
（ ng/mL ） 6 000 血药浓度/ （ ng/mL ） 4 000 1.0 艾托格列净给药组
1.5
6 000
2 000
血药浓度/ 4 000 0 0 2 4 6 8 10 12 mRNA表达水平 0.5
时间/h
2 000 0
肝脏 小肠
C. BCRP
0
0 24 48 72 96 图3 各 组 大 鼠 肝 脏 和 小 肠 组 织 中 UGT1A7、P-gp、
时间/h
B.多纳非尼 BCRP mRNA表达水平比较（x±s，n＝3）
图2 大鼠血浆中索拉非尼和多纳非尼的药-时曲线 3 讨论
（x±s，n＝6）
肿瘤患者罹患共病情况较为常见，多重用药现象十
2.6 艾托格列净对大鼠肝脏和小肠组织中 UGT1A7、 分普遍，导致药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）
P-gp、BCRP mRNA表达的影响 发生的风险显著增加 [15―16] ，有研究表明，肿瘤患者中DDI
[17]
2.6.1 大鼠肝脏及小肠组织的采集 发生率高达88.1% 。索拉非尼和多纳非尼作为一线抗
将 6 只雄性 SD 大鼠随机分为空白对照组和艾托格 肿瘤药物，在中、晚期肝癌治疗中发挥着重要作用，临床
[1]
列 净 给 药 组 ，每 组 3 只 。 空 白 对 照 组 大 鼠 灌 胃 上常与其他药物联合使用 。T2DM是肝细胞癌的独立
0.5%CMC-Na（4 mL/kg），艾托格列净给药组大鼠灌胃艾 危险因素之一 ，艾托格列净为 T2DM 尤其是伴肥胖患
[7]
托格列净（1.5 mg/kg），每天 1 次，连续 7 d。末次给药结 者的优选降糖药物，但艾托格列净是否影响索拉非尼和

· 830 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 7 中国药房 2025年第36卷第7期