Page 125 - 《中国药房》2025年7期
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          解，还可通过增强S1PR1偶联G蛋白与γ- S标记的鸟苷                       Etrasimod 2 mg可缓解临床症状、改善组织病理学损伤，
          三磷酸的结合能力抑制环磷酸腺苷的生成，从而抑制                            且患者耐受性良好         [33―34] 。接受 Etrasimod 治疗的大多数

          S1PR1介导的淋巴细胞向肠道迁移，减少促炎细胞因子                         中度至重度活动性 UC 成人患者第 12 周出现临床缓解
                                               [21]
          释放，进而缓解肠道炎症并促进黏膜修复 。研究发                            或内镜改善，并在经过52周治疗后仍能保持这种疗效，
          现 ，Ozanimod 及 其 主 要 活 性 代 谢 物 CC112273 和           且未出现新的不良反应 。另一项Ⅱ期临床试验显示，
                                                                                  [35]
          CC1084037可以阻止淋巴细胞从淋巴组织排出，进而降                       成人UC患者接受Etrasimod治疗34周后，生活质量明显
          低外周血中的绝对淋巴细胞计数，减轻淋巴细胞引起的                           改善 。
                                                                 [36]
                                         [23]
          炎症反应，从而发挥治疗 UC 的作用 。Ozanimod 的半                        Ⅲ期临床试验显示，接受 Etrasimod 治疗后，UC 患
                                                 [1]
          衰期（t1/2 ）为20 h，其活性代谢物的t1/2均为10 d ，清除期              者结肠组织中的活化免疫细胞特别是T细胞和B细胞亚
                 [24]
          约为55 d 。                                           群均显著减少，表明Etrasimod可以减轻UC患者的局部
              在Ⅱ期临床研究中，中重度活动性 UC 患者每天服                           [37]
                                                             炎症 。另一项Ⅲ期临床试验显示，接受Etrasimod治疗
          用 Ozanimod 1 mg 可长期改善症状，71% 患者的 IBD 生
                                                             52 周后，UC 患者症状显著缓解、内镜结果显著改善
                                               [25]
          活质量问卷评分得到了有临床意义的改善 。Ⅲ期临                                     [38]
                                                            （P＜0.05） 。
          床试验显示，接受Ozanimod治疗的中重度活动性UC患
                                                             3.1.3 Amiselimod
          者的临床反应、内镜改善和黏膜愈合这3个关键次要终
                                                                 Amiselimod 对 S1PR1/5 的激动活性较强，对 S1PR4
                        [26]
          点均有显著改善 。接受Ozanimod治疗的患者，其直肠
                                                                                                          [39]
                                                             的 激 动 活 性 较 小 ，对 S1PR2/3 几 乎 无 激 动 活 性 。
                                             [27]
          出血和大便次数的次级评分均有所下降 。完成 10 周
                                                             Amiselimod 可调节淋巴细胞的转运，抑制结肠致病性
          Ozanimod 研究的患者中，有 47.8% 实现了临床应答，
                                                             Th1 细胞和 Th17 细胞渗入结肠，从而抑制慢性结肠炎
          27.3% 实现了内镜改善，12.6% 实现了黏膜愈合（P 均小
                                                                 [40]
                                                             发生 。
                 [28]
          于 0.001） 。完成 52 周 Ozanimod 研究的患者中，服用
                                                                 Ⅱ期临床试验显示，安慰剂组与Amiselimod组分别
          Ozanimod 的患者有 37% 得到了临床缓解，服用安慰剂
                                                             有 54.1% 和 48.7% 的患者的 CD 活动指数较基线下降
                                     [29]
          的患者有18.5%得到了临床缓解 。由此可知，Ozanimod
                                                             100 分，Amiselimod 组患者的平均淋巴细胞计数随着时
          对中重度活动性UC患者具有较好的疗效。
                                                             间的推移而减少；但Amiselimod在诱导临床缓解方面并
          3.1.2 Etrasimod
                                                             不优于安慰剂，究其原因可能是 Amiselimod 不能减少
              Etrasimod 是 S1PR1 的 完 全 激 动 剂（EC50 为 0.57
                                                                                                 [41]
                                                             CD炎症部位被异常激活的炎症性巨噬细胞 。整体而言，
          nmol/L），也是 S1PR4/5 的部分激动剂        [30―31] 。Etrasimod
                                                             CD患者对Amiselimod的耐受性良好，未报告Amiselimod
          可抑制 T 细胞、中枢记忆 T 细胞、效应记忆 T 细胞、辅助
                                                             新的安全性问题 。
                                                                           [41]
          型T细胞2（Th2）和Th17细胞以及B细胞的炎症反应并
                                                             3.1.4 KRP-203
          维持免疫监视，其 t1/2 约为 33 h ，tmax 的中位值范围为
                                     [32]
                                                                 KRP-203 是一种强效口服激动剂，对 S1PR1/4/5 具
                 [30]
          3.5～7 h 。Etrasimod在口服给药后吸收迅速，起效快，
                                               [30]
          停药后淋巴细胞可以快速恢复到基线水平 。2023 年                         有较强激动活性，对 S1PR3 仅有部分激动活性                   [42―43] 。
          10 月，美国 FDA 批准 Etrasimod 用于治疗成人中重度活                KRP-203 能显著抑制结肠淋巴细胞产生干扰素 γ、白细
          动性UC。2024年2月欧洲药品管理局批准Etrasimod上                    胞 介 素 12（interleukin-12，IL-12）和 肿 瘤 坏 死 因 子 α
          市，用于治疗≥16岁，对常规治疗或生物制剂反应不足、                        （tumor necrosis factor-α，TNF-α），但不影响 IL-4 的产
          反应丧失或不耐受的中重度活动性UC患者。在临床前                           生；此外，KRP-203 还能阻断结肠黏膜中 Th1 细胞的产
          药理学研究中，Etrasimod对小鼠源（EC50为3.65 nmol/L）、            生，减少炎症部位淋巴细胞浸润，减少从血液中循环至
                                                                                     [44]
          犬源（EC50为 4.19 nmol/L）和猴源（EC50为 8.7 nmol/L）的        胃肠道的活化淋巴细胞数量 。
          S1PR1 表现出完全激动活性，对人源 S1PR4（EC50为 147                    一项Ⅱ期临床试验显示，接受KRP-203治疗的中度
          nmol/L）和 S1PR5（EC50为 24.4 nmol/L）则表现出部分激           活动性溃疡性 UC 成人患者中有 14% 出现临床缓解，接
          动活性，对人源 S1PR2、S1PR3 未表现出激动或拮抗                      受安慰剂治疗的患者未出现临床缓解；尽管KRP-203未
              [2]
          活性 。                                               达到最低临床相关疗效阈值（20%），但KRP-203治疗效
                                                                           [45]
              Ⅱ期临床试验显示 ，中重度 UC 成人患者口服                        果仍优于安慰剂 。

          中国药房  2025年第36卷第7期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 7    · 883 ·
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