Page 124 - 《中国药房》2025年7期

免疫细胞上的S1PR结合，参与调节免疫细胞的分化、迁 受体和特异性调控 S1PR，从而发挥抑制肠道炎症反应
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移和增殖 。S1P 可促进免疫细胞向炎症部位迁移，抑 的作用，具体机制如下。
制中性粒细胞凋亡，诱导M1巨噬细胞极化，促进树突状 2.1 调节淋巴细胞迁移、降解受体
[4]
细胞成熟和活化，从而增强促炎细胞因子的产生 。 S1P裂解酶在组织与体液中的差异性分布形成了明
[5]
S1P/S1PR信号轴正在成为有效治疗IBD的新靶标 。 显的S1P浓度梯度（组织＜淋巴＜血液），这会驱动淋巴
S1PR有5种不同的亚型，其中S1PR1/2/3广泛表达， 细胞从 S1P 低浓度区域向 S1P 高浓度区域迁移 [6，15] 。
而S1PR4/5则主要在淋巴组织、造血组织和中枢神经系 S1PR1激动剂通过诱导受体内化，最终使受体被蛋白酶
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统中表达（表 1）。S1PR1 主要与 Gi蛋白偶联，激活下游 降解，阻断S1P信号感知 ；S1PR1激动剂还可延长淋巴
的磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/ 细胞在外周淋巴器官的滞留时间，从而有效阻断T细胞
蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）和 Rac1 等信号通路， 向肠道的异常迁移。这种双重调控可抑制结肠炎症
促进细胞存活、迁移和血管生成；S1PR2主要与Gq、Gi和 浸润。
G12/13 蛋白偶联，激活 Rho、磷脂酶 C（phospholipase C， 2.2 特异性调控S1PR
PLC）和 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶（extracellular signal- 2.2.1 S1PR2激动剂
regulated kinase，ERK）等信号通路，调节细胞收缩、增殖 S1PR2激动剂具有特异性双向调控作用：在上皮微

和基因表达；S1PR3主要与Gi、Gq和G12/13蛋白偶联，激活 环 境 中 ，S1PR2 激 动 剂 通 过 激 活 S1PR2，进 而 激 活
PI3K/Akt、PLC 和 Rho 等信号通路，影响细胞生长、分化 SphK2-组蛋白去乙酰化酶 1/2（histone deacetylase 1/2，
和心血管功能；S1PR4 主要与 Gi和 G12/13蛋白偶联，激活 HDAC1/2）-ERK1/2 信号轴，促进上皮细胞增殖，增加细
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下游信号通路，参与免疫细胞的活化和迁移；S1PR5 主 胞通透性，加剧肠屏障损伤 ；而淋巴内皮特异性S1PR2
要与 Gi和 G12/13蛋白偶联，激活特定的信号通路，在神经 激动剂则能抑制淋巴细胞跨内皮迁移，减少肠道淋巴细
[15]
系统中发挥作用 [6―7] 。 胞富集，从而减轻肠道炎症 。
表 1 不同亚型S1PR的生理作用及在人体中表达的组 2.2.2 S1PR3/4拮抗剂
织部位 S1PR3/4 拮抗剂可通过双重阻断机制，一方面阻断
S1PR的不同亚型 生理作用 在人体中表达的组织部位 S1PR3，从而抑制血管平滑肌环氧化酶 2（cyclooxyge-
S1PR1 调节淋巴细胞从淋巴器官逸出，并影响血管 淋巴细胞、血管内皮细胞等 [6] nase-2，COX-2）等炎症介质的产生 ；另一方面阻断
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生成和淋巴细胞表达 [2，8]
S1PR2 调节巨噬细胞的活化，支持白细胞的滚动 [8] 心、肺、脑、肝、肾、脾和其他组织 [9] S1PR4，从而降低肠黏膜免疫球蛋白 A（immunoglobulin
S1PR3 调节免疫细胞趋化、募集和成熟，影响心血 中枢神经系统、神经元、心脏、肺、平滑肌、 A，IgA）水平 。
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管系统 [10] 内皮细胞 [11]
S1PR4 影响免疫调节、炎症反应 [12] 淋巴细胞、自然杀伤细胞 2.2.3 S1PR5激动剂
S1PR5 影响自然杀伤细胞迁移 [13] 自然杀伤细胞 [2]
S1PR5 激动剂可通过激活 S1PR5 改变受体信号的
2 S1PR调节剂的作用机制 空间定位，促使自然杀伤细胞从淋巴器官向外周血重新
肠道免疫系统的病理生理调控与S1PR调节剂的干 分布 ，为改善肠道局部免疫失衡提供了新策略。
[2]
预作用密切相关。在肠道相关淋巴组织（gut-associated 3 用于治疗IBD的S1PR调节剂
lymphoid tissue，GALT）中，淋巴细胞可黏附到血管内皮 3.1 临床在研药物
上，并沿着血管内皮移动，受趋化因子的刺激后释放各 3.1.1 Ozanimod
种细胞因子 。活化的淋巴细胞通过整合素介导进入 Ozanimod（RPC1063、Zeposia ）是 一 种 口 服 的
[14]
®
[15]
肠道组织 。IBD患者免疫应答异常主要是由于血管内 S1PR1/5 激动剂[半数效应浓度（median effect concentra‐
皮上黏附的 T 细胞增多，从而导致向肠道迁移的 T 细胞 tion，EC50）为 0.33 nmol/L]，具有潜在的神经保护作用，
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数量增加 。 其 对 S1PR1 的选择性是对 S1PR5 选择性的 27 倍 。
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肠道内不同类型细胞表达不同亚型的 S1PR：肠上 Ozanimod于2021年在美国获批用于治疗中重度活动性
皮细胞表达除 S1PR4 以外的所有 S1PR；骨髓来源的巨 UC成人患者；欧盟批准Ozanimod用于治疗对传统疗法
噬细胞主要表达 S1PR1/2，少量表达 S1PR3/4，不表达 或生物制剂反应不足、反应丧失或不耐受的中重度活动
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S1PR5；未成熟的树突状细胞和中性粒细胞表达所有 性UC成人患者 。特别的是，Ozanimod对于不耐受UC
S1PR；自 然 杀 伤 细 胞 表 达 除 S1PR3 以 外 的 所 有 患者的治疗效果尤为显著。
S1PR [6―7] 。S1PR调节剂可通过调节淋巴细胞迁移、降解 Ozanimod 可诱导 S1PR1 持续性内化并促进其降

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