Page 131 - 《中国药房》2025年6期
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细胞的异常激活使得肺动脉血管系统中产生了大量炎                            35 种参与 PH 病理生理学的蛋白激酶中，有 5 种与多靶
                                                     [34]
          症细胞因子，从而引起血管重塑并增加肺血管阻力 。                           点蛋白激酶抑制剂的诱导作用显著相关；部分NADs对
          3 对PH作用有争议的NADs                                    抗肿瘤靶点的特异性不够，对许多靶点以外的其他蛋白

              部分 NADs 对 PH 有改善作用还是诱导作用，目前                    激酶或非蛋白激酶也具有不同的特异性和亲和力，这
          尚存在争议，涉及药物主要有小分子靶向药物拉帕替                            可能也是其对 PH 产生差异化作用的一个重要原因。
                                                                        [42]
          尼、芦可替尼和硼替佐米（表 3）。这些争议主要因为药                         Michelakis等 研究发现，早期PH的特征是内皮层细胞
          物在动物实验得出的结果与真实世界不一致造成的。                            凋亡增加，晚期PH的特征却是细胞凋亡受到抑制、内膜
               表3 对PH作用有争议的小分子靶向药物                           和中层增殖增加。这种PH的双相细胞凋亡模式可能也
          靶点            药品名称           研究类型        文献来源      是导致NADs对PH产生差异化作用的又一原因。
          EGFR/HER2     拉帕替尼         动物实验病例报告      [4，10]    4.2 NADs对PH发生差异化作用的应对策略
          JAK           芦可替尼         动物实验病例报告      [35－37]
          蛋白酶体          硼替佐米         动物实验病例报告      [38－40]       本文综述发现，一部分 NADs 对 PH 具有良好的治
          3.1 EGFR抑制剂                                        疗作用，尤其是在多种疾病并发的复杂难治性PH中，因
              多种生长因子已被证实在 PH 的形成中起关键作                        此可以尝试对这部分患者应用合适的NADs进行治疗。
          用。在MCT或CHP诱导的PH大鼠模型中，拉帕替尼对                         此外，同一种药物对不同的患者可能产生不同甚至相反
                       [10]
                                             [4]
          PH 有改善作用 。与之相反，Alkhatib 等 开展的回顾                    的作用，临床使用时需要针对个体情况，包括遗传因素、
          性研究发现，长期使用拉帕替尼治疗的27名患者中有6                          免疫反应、病程进展等进行综合考量，必要时借助基因
          名患者发生了 PH，停药后症状消失。该学者认为拉帕                          检测等手段来确定治疗药物。另外，高特异性是药物研

          替尼的长期使用可能与PH的发生相关。                                 发的新方向。理想的药物应该能够封闭次要靶点，只作
          3.2 JAK1/2抑制剂                                      用于主要靶点，从而提高抗肿瘤效率，降低 NADs 对 PH
              芦可替尼是一种选择性 JAK1/2 抑制剂，被获批用                     的诱导作用，减轻毒副作用；或者只激活具有治疗PH作
                                  [35]
          于治疗骨髓纤维化。Low等 报道了1例骨髓纤维化患                          用的靶点，对因治疗PH。由此可见，研发高特异性药物
          者使用芦可替尼治疗6周后引发PH的病例，经验证，该                          可能成为PH药物研发的新思路。
          PH 并非由骨髓纤维化诱导，而是与芦可替尼相关。与                          4.3 NADs诱导PH的药学监护
          之矛盾的是，Miyawaki 等 报道的 1 例骨髓纤维化相                         虽然《指南》没有提到在开始使用NADs之前是否应
                                [36]
          关 PH 患者在使用芦可替尼治疗后 PH 症状得到改善；                       筛查 PH，但如果患者在治疗中出现 PH 相关症状，临床
          Karpov 等 研究发现，芦可替尼可降低 CTEPH 大鼠的                    应尽快进行超声心动图评估，以判断是否发生 PH。对
                  [37]
          肺动脉压，改善其右心肥大。                                      于新诊断的 PH 患者，建议在治疗期间减少 NADs 的剂
          3.3 蛋白酶体抑制剂                                        量或停药，并随时监测相应症状变化。对于发生过
              在MCT或CHP诱导的PH大鼠模型中，硼替佐米可                       NADs诱导PH的患者，不论轻症或重症，都应在3～4个
          通过恢复线粒体融合蛋白2的表达和活性、促进一氧化                           月内再次评估 PH 相关症状 。此外，多学科治疗和密
                                                                                     [43]
                                               [38]
          氮的产生来改善缺氧诱导的 PASMC 增殖 。与之相                         切的临床随访对于确保 PH 消退和早期发现 PH 复发具
                       [39]
          反，Akosman 等 报道的 1 例多发性骨髓瘤男性在使用                     有重要意义。
          硼替佐米治疗后发生急性 PH，停药后症状迅速消失。                          5 结语
          该学者认为硼替佐米诱导PH的机制可能与硼替佐米导                               已有研究表明，一些信号通路是肿瘤和PH共有的，
          致促炎细胞因子的过量产生或积累有关。另一份研究                            这导致 NADs 对 PH 的发生具有一定的影响，且这种影
                                                [40]
          报告显示，硼替佐米诱导PH的发生率为2.8% 。                           响具有差异化。部分NADs对PH的治疗作用可能为难
          4 讨论                                               治性 PH 提供新的治疗方案，但这需要更严密的临床试

          4.1 NADs对PH产生差异化作用的原因分析                            验进行验证；部分 NADs 可能会诱导 PH，临床应根据患
              PH 是一种危及生命的多因素疾病，其致病因素/途                       者生理状态和伴随疾病进行个体化用药，并对药物可能
          径包括遗传、炎症和免疫、各种神经体液的信号通路、线                          产生的不良反应做好预案，以获得更好的治疗效果。
                        [7]
          粒体功能障碍等 。不同的NADs只针对多种致病因素/                         参考文献
          途径中的小部分产生作用，这可能是 NADs 对 PH 产生                      [ 1 ]  GILLIES  H，CHAKINALA  M  M，DAKE  B  T，et  al.
                                            [41]
          差异化作用的原因之一。此外，Cornet等 研究发现，在                            IMPAHCT：a randomized phase 2b/3 study of inhaled ima‐

          中国药房  2025年第36卷第6期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 6    · 761 ·
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