Page 135 - 《中国药房》2025年6期
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以期为PD的防治提供新的治疗策略和思路。                               坏死因子α、白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-
          1 Nrf2/HO-1与PD的关系                                  6 的生成，同时抑制核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复
              Nrf2是一种碱性亮氨酸拉链转录因子，可特异性地                       序列和含热蛋白结构域受体 3（nucleotide-binding do‐
          识别并结合抗氧化反应元件（antioxidant response ele‐             main leucine-rich repeat and pyrin domain-containing re‐
                                                                                                           [3]
          ment，ARE），调控包括 HO-1 在内的多种抗氧化基因的                    ceptor 3，NLRP3）的活化，从而抑制PD中的炎症反应 。
                                         [5]
          表达，是关键的抗氧化反应转录因子 。HO-1是血红素                         通过激活Nrf2/HO-1信号通路能够促使巨噬细胞向抗炎
          降解的限速酶，其代谢产物包括一氧化碳（CO）、游离亚                         M2 表型转换，抑制小胶质细胞的过度激活，显著改善
                                                                            [16]
                                       [6]
               2+
          铁（Fe ）和胆绿素（biliverdin，BV） 。其中，BV 被还原               PD中的炎症损伤 。
          生成胆红素（bilirubin，BR）后，能够清除脑组织中羟自由                   1.3 抑制α-Syn异常聚集
          基等活性氧从而发挥抗氧化效应；CO 可通过激活可溶                              α-Syn是路易体的主要组成成分，是PD发病的关键
          性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，SGC）和丝裂          因素。α-Syn的异常聚集可导致神经炎症和线粒体功能
                                                                                                [17]
          原 活 化 蛋 白 激 酶（mitogen-activated  protein  kinase，  障碍，进而引发多巴胺能神经元的变性 。因此，减少
                                                  2+
          MAPK）通路等机制介导抗凋亡和抗炎效应；Fe 可通过                        α-Syn 的生成、抑制其聚集以及促进其降解被认为是治
          诱导铁蛋白重链的合成和激活膜铁转运蛋白来降低细                            疗 PD 的有效途径。相关研究表明，在神经母细胞瘤细
                                                                    2+
                2+
          胞内 Fe 水平，从而减轻氧化损伤 。正常生理状态下，                        胞中，Fe 能通过抑制 Nrf2/HO-1 信号通路的激活，加剧
                                       [7]
                                                                                       [18]
          Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1（Kelch-like ECH asso-            α-Syn 聚集，并产生神经毒性 。实验研究发现，HO-1
          ciated protein 1，Keap1）能持续降解 Nrf2 以维持其低水           过表达能够促进 PD 模型细胞中蛋白酶体对 α-Syn 的降
                                                               [19]
          平表达；转录因子BTB-CNC同源体1（BTB and CNC ho‐                解 ，同时还能够诱导星形胶质细胞自噬以清除聚集的
                                                                  [20]
          mology 1，BACH1）可通过与 Nrf2 竞争结合 ARE 位点，              α-Syn 。
                       [8]
          抑制HO-1表达 。当机体遭受氧化应激反应时，Keap1-                      1.4 调节神经营养因子
          Nrf2 复合体会解离，从而使 Nrf2 转位至细胞核，激活                         脑 源 性 神 经 营 养 因 子（brain-derived  neurotrophic
          HO-1等基因的表达，以增强细胞的抗氧化损伤能力 。                         factor，BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell-
                                                     [9]
          1.1 抗氧化应激损伤                                        derived neurotrophic factor，GDNF）在多巴胺能神经元的
              PD 的发生存在多种氧化应激机制，主要包括线粒                        存活和形态分化中起着重要作用，并能够抑制其退化，
                                                                                                [21]
          体功能障碍、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶激活、                           已被证明是PD的潜在治疗靶点。Cao等 研究发现，激
          多巴胺自身氧化代谢以及Fe 积累等 。Nrf2是机体氧                        活 Nrf2 能够调控 BDNF 的转录，逆转 MPTP 诱导的 PD
                                  2+
                                         [10]
          化还原的主要转录因子，其表达能够激活下游HO-1、谷                         模型小鼠大脑黑质中BDNF的下降；萝卜硫素能通过激
          胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）、谷胱            活 Nrf2 促进 BDNF 的表达，从而保护 PD 模型小鼠的多
                                                                                      [22]
          甘肽 S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）、醌氧化        巴胺能神经元受损。Hung 等 研究表明，诱导 HO-1 激
          还原酶1[NAD（P）H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]和       活可上调 PD 模型大鼠黑质中 BDNF 和 GDNF 的表达；
          超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等抗氧化              HO-1 的下游产物 CO 和 BR 也能够调节 BDNF 和 GDNF
                                           [11]
          酶，显著提高神经元的抗氧化应激能力 。相关研究报                           的表达。
          道，Nrf2-ARE激活剂能通过诱导Nrf2转位至细胞核，增                         综上所述，激活 Nrf2/HO-1 信号通路能够抗氧化应
          加 NQO1 和 HO-1 的表达，从而增强多巴胺能神经元对                     激、减轻神经炎症、抑制α-Syn异常聚集以及调节神经营
          慢性氧化应激损伤的抵抗能力，减轻 PD 患者大脑黑质                         养因子，从而改善PD症状。
          和纹状体多巴胺能神经元酪氨酸羟化酶（tyrosine hy‐                     2 中药调控Nrf2/HO-1信号通路干预PD
                                            [13]
                            [12]
          droxylase，TH）的丢失 。Williamson 等 的研究证实，              2.1 中药单体
          Nrf2/ARE信号通路的激活能增强1-甲基-4-苯基-1，2，3，                 2.1.1 黄酮类化合物
          6-四氢吡啶（MPTP）诱导的 PD 模型小鼠的抗氧化应激                          金鱼草素是一种存在于骨碎补中的天然黄酮类化
                                                                        [23]
          能力，从而减轻小鼠的多巴胺能神经元损伤。                               合物。Hu 等 的研究发现，金鱼草素在 6-羟基多巴胺
          1.2 减轻神经炎症                                        （6-hydroxydopamine，6-OHDA）诱导的 PD 模型细胞中
              慢性神经炎症是 PD 的病理学特征之一，小胶质细                       能够通过激活Nrf2/HO-1信号通路和线粒体依赖性细胞
          胞和星形胶质细胞介导的炎症反应与神经元退化和疾                            凋亡通路，发挥神经保护作用。芦丁是一种天然黄酮
          病进展直接相关，二者均可释放促炎因子，造成神经元                           醇，存在于瓜蒌皮、连翘等多种中药中。Lai等 的研究
                                                                                                     [24]
                      [14]
                                                                                                  +
          的永久性损伤 。同时，α-Syn 的积累也会引发并维持                        表明，芦丁在1-甲基-4-苯基吡啶离子（MPP ）诱导的PD
                      [15]
          神经炎症反应 。Nrf2能够通过激活下游HO-1等抗氧                        模型细胞中可能通过激活 Nrf2/HO-1/NQO1 信号通路、
          化酶，减少活性氧的生成，从而抑制核因子 κB（nuclear                     增加抗增殖蛋白2和自噬体标记蛋白的表达来发挥抗氧
          factor-κB，NF-κB）信号通路的活化，抑制促炎因子肿瘤                   化应激和改善线粒体功能的作用，进而逆转 PD。知母

          中国药房  2025年第36卷第6期                                                 China Pharmacy  2025 Vol. 36  No. 6    · 765 ·
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