Page 129 - 《中国药房》2025年6期

果显示，部分NADs能够减轻PH症状，而另一部分则会 （monocrotaline，MCT）诱导的PH大鼠有改善作用，但对
诱发 PH 或使 PH 症状加重，表明 NADs 对 PH 的作用具 慢性低氧（chronic hypoxia，CHP）诱导的PH大鼠没有改
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有差异化，其机制尚不明确 。基于此，本文对NADs治 善效果 。第一代 EGFR 抑制剂埃克替尼可减弱 MCT
疗或诱导PH的研究进行了梳理，综述了NADs对PH的 诱导的 PH 大鼠肺血管重塑，这种作用可能与抑制
差异化作用，旨在为阐明 PH 的病理机制和开发新的治 EGFR/Akt/ERK信号通路，从而预防PASMC功能障碍有
疗策略提供依据。 关 。达可替尼是第二代 EGFR 抑制剂，其不仅在抑制
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1 对PH具有改善作用的NADs PASMC增殖方面与吉非替尼、厄洛替尼无显著差异，而
NADs一般以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为 且能够通过调控 PASMC 中的 PI3K/Akt/mTOR 信号传
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靶点来阻止肿瘤细胞生长和转移 。对 PH 具有改善作 导，从而抑制缺氧诱导的PH大鼠PASMC的迁移和细胞
[12]
用的NADs主要有伊马替尼、索拉非尼等，详见表1。在 周期进程，并促进自噬 ，延缓肺血管重塑和 PH 的
NADs治疗PH的临床试验中，招募的患者大部分为动脉 发展。
性PH，如IPAH；少数为肺动脉阻塞相关PH，如CTEPH。 1.3 多激酶抑制剂
NADs对其他PH亚型的治疗作用尚不明确。 激酶信号通路的失调是许多肿瘤组织以及PH的关
表1 对PH具有改善作用的NADs 键特征，酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶在 PAEC 增
类别 抗肿瘤靶点 药名 研究类型 抗PH靶点 文献来源 殖、PASMC重塑和心肌肥大中起重要作用 。索拉非尼
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小分子靶 Bcr/Abl融合基因 伊马替尼 Ⅲ期临床试验 血小板衍生生长因子 [8－9]
向药物 EGFR 吉非替尼 动物（小鼠、大鼠）实验 EGFR [10] 是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，Ⅱ期临床研
厄洛替尼 动物（小鼠、大鼠）实验 EGFR [10] 究表明，索拉非尼对难治性PH有良好的治疗效果，为治
达可替尼 动物（大鼠）实验 PI3K/Akt/mTOR信号通路 [11] 疗PH和相关的右心重塑提供了新的选择 。瑞戈非尼
[14]
埃克替尼 动物（大鼠）实验 EGFR/Akt/ERK信号通路 [12]
多激酶 索拉非尼 Ⅱ期临床试验 丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶 [13] 是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其在 MCT 或
瑞戈非尼 动物（小鼠、大鼠）实验 ERK、JNK/MAPK信号通路 [14] CHP 诱导的 PH 大鼠模型中均表现出功能改善作用，表
PARP 奥拉帕利 动物（大鼠）实验 PARP1/PKM2信号通路 [15]
CDK4/6 哌柏西利 动物（大鼠）实验 CDK [16] 明瑞戈非尼可以用作 PH 的抗重塑疗法；进一步的研究
mTOR 依维莫司 Ⅱ期临床试验 Akt/mTOR信号通路 [17－18] 证实，瑞戈非尼对心脏功能和肺血管重塑的有益作用是
单克隆抗 CD20受体 利妥昔单抗 Ⅱ期临床试验 B细胞 [19] [13]
体药物 通过抑制ERK和JNK/MAPK信号通路介导的 。
EGFR：表皮生长因子受体；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；Akt：蛋白激 1.4 PARP抑制剂
酶B；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；ERK：胞外信号调节激酶； 奥拉帕利是一种口服 PARP 抑制剂，用于卵巢癌的
JNK：c-Jun氨基端激酶；MAPK：丝裂原激活的蛋白激酶；PARP：聚腺
苷二磷酸核糖聚合酶；PKM2：丙酮酸激酶M2；CDK：周期蛋白依赖性 治疗。在MCT或CHP诱导的PH大鼠模型中，奥拉帕利
激酶；CD20：CD20抗原。 可抑制 PARP，降低细胞和组织中 PARP1 和 PKM2 的表
1.1 Bcr/Abl融合基因酪氨酸激酶抑制剂 达，切断 PARP1/PKM2 信号通路，减少糖酵解和促炎因
Bcr/Abl 融合基因是由 9 号染色体的 Abl 基因和 22 子的释放，从而减轻肺动脉不良重塑，对PH发挥改善作
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号染色体的 Bcr 基因易位形成的融合基因，其编码的蛋 用，并能预防右心室肥厚，改善右心室功能 。
白可持续激活酪氨酸激酶，导致细胞异常增殖和癌变。 1.5 CDK4/6抑制剂
伊马替尼是第一代 Bcr/Abl 融合基因酪氨酸激酶抑制 哌柏西利是一种合成的选择性 CDK4/6 抑制剂，被
剂，在小鼠实验模型中，其可抑制血小板衍生生长因子 批准用于治疗晚期乳腺癌。在 MCT 或 CHP 诱导的 PH
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以及受体酪氨酸激酶 c-KIT，抑制肺动脉重塑 。多项 大鼠模型中，哌柏西利可阻断CDK过度激活，选择性抑
Ⅱ～Ⅲ期临床研究评估了口服伊马替尼的疗效，提示伊 制并阻断PAEC和PASMC细胞周期进程，干扰肺血管系
马替尼可改善严重 PH 患者的血流动力状态和运动耐 统的结构重塑过程，最终逆转右心室收缩压的升高，缓
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量；但因伊马替尼组患者的不良事件（如硬膜下血肿）多 解右心肥大，恢复心脏指数并减轻肺血管重塑 。
发，治疗 PH 的伊马替尼口服制剂开发被停止 。目前， 1.6 mTOR抑制剂
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新制剂伊马替尼干粉吸入剂已进入临床试验阶段 。 依维莫司是一种口服活性免疫抑制剂和抗增殖剂，
1.2 EGFR抑制剂 其在体内可与mTOR结合，抑制造血细胞和非造血内皮
近年来，表皮生长因子已被证实是 PH 病理机制中 细胞、PASMC 和成纤维细胞中生长因子介导的细胞增
的重要参与者，抑制 EGFR 可对抗肺血管重塑 。第一 殖，从而阻碍针对蛋白质合成和细胞生长的几种信号传
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代 EGFR 抑 制 剂 吉 非 替 尼 和 厄 洛 替 尼 对 野 百 合 碱 导途径，并导致细胞周期停滞 。一项Ⅱ期临床试验研

中国药房 2025年第36卷第6期 China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 6 · 759 ·