Page 38 - 《中国药房》2025年3期

DSPE-PEG2000-TK-PEG5000 为 2 mg，DSPE-PEG2000- 2.14） nm。其Zeta电位为（－2.47±0.15） mV，加入H2O2
MTX 为 2 mg，PTX 为 1 mg，ICA 为 1.5 mg，超声功率为 后 升 高 至（－1.60±0.10） mV。 其 PDI 较 小（0.046±
500 W，处方量为5 mL。 0.032），表明胶束分布均一；加入 H2O2后 PDI 略增大，但
2.3.4 工艺验证 仍低于0.30。
根据最优工艺制备 3 批 MTX-oxi-Ms@PTX/ICA。 MTX-oxi-Ms@PTX/ICA 在 10、20 和 30 d 时的粒径
结果显示，3 批 MTX-oxi-Ms@PTX/ICA 中 2 个药的总包 分 别 为（62.39±1.00）、（62.68±0.91）和（63.06±0.53）
封率分别为92.36%、92.01%、93.88%，平均为92.75%，与 nm，相应的 PDI 分别为 0.071±0.031、0.069±0.034 和
预测值（93.90%）相近，表明所建模型具有良好的预测 0.070±0.023。这表明在30 d内胶束未发生明显的聚集
性，优选的工艺稳定性与重现性良好。 或沉淀，显示出良好的稳定性。
2.4 MTX-oxi-Ms@PTX/ICA的表征 2.5 胶束的体外释放特点考察
2.4.1 临界胶束浓度 采用透析袋法研究胶束在2种释放介质中的体外释
采用芘作为荧光探针进行临界胶束浓度（critical 放行为。释放介质1为含5%吐温80的PBS，释放介质2
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micelle concentration，CMC）测 定 。 将 MTX-oxi- 为含5%吐温80和1 mmol/L H2O2的PBS。将1 mL PTX/
Ms@PTX/ICA 稀 释 至 不 同 质 量 浓 度（0.001、0.002、 ICA 游离药溶液（含 0.2 mg PTX、0.3 mg ICA 的甲醇溶
0.005、0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0 mg/mL）， 液）和 按 最 优 工 艺 制 备 的 Ms@PTX/ICA、MTX-oxi-
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然后向每个样品中加入终浓度为6×10 mol/L的芘，将 Ms@PTX/ICA 分别装入分子截留量为 8～14 kDa 的透
混合物在室温下避光孵育12 h，使芘嵌入胶束的疏水核 析袋，浸入 20 mL 释放介质 1 中，在温度 37 ℃、转速 100
中。记录激发波长 340 nm 和发射波长 300～400 nm 下 r/min条件下振荡。同法将MTX-oxi-Ms@PTX/ICA装入
的 荧 光 光 谱 图 ，并 计 算 CMC。 结 果 ，MTX-oxi- 透析袋并置于释放介质2中，以评估其在氧化环境中的
Ms@PTX/ICA 的CMC 为0.007 9 mg/mL，明显低于血液 响应性。分别在 4、8、12、24、48 h 时采集 0.5 mL 释放介
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中胶束的降解浓度（约0.5 mg/mL） 。 质样品（每次取样后补充等体积新鲜介质），每个时间点
2.4.2 粒径、多分散性指数和Zeta电位 重复取样 3 次。利用 HPLC 法分别测定各样品中 PTX、
使用纳米粒度及 Zeta 电位分析仪测定 MTX-oxi- ICA含量，计算各时间点的药物释放率[释放率（%）＝释
Ms@PTX/ICA 的粒径、多分散性指数（polydispersity in‐ 放 的 药 物 量/总 药 量 ×100%]，并 绘 制 体 外 释 放 曲
dex，PDI）和 Zeta 电位。为进一步评估胶束在氧化环境 线（图2）。
中的响应性，向 MTX-oxi-Ms@PTX/ICA 溶液中添加 0.1 结果显示，PTX/ICA 游离药溶液在 48 h 内释放了
mmol/L 的 H2O2，并在 37 ℃下孵育 2 h，随后测定胶束的 （92.66±2.87）%的 PTX 和（92.86±2.50）%的 ICA，呈现
粒径、PDI 和 Zeta 电位。另外，将 MTX-oxi-Ms@PTX/ 出初期的突释现象。48 h内，MTX-oxi-Ms@PTX/ICA在
ICA储存于4 ℃环境中，分别于0、10、20、30 d时取样，测 释放介质 1 中释放了（61.46±3.91）%的 PTX 和（65.55±
定其粒径和PDI的变化情况，评价胶束的储藏稳定性。 3.40）% 的 ICA，而 在 释 放 介 质 2 中 释 放 了（90.51±
结 果 显 示 ，MTX-oxi-Ms@PTX/ICA 的 粒 径 为 4.07）%的 PTX 和（88.75±2.22）%的 ICA，表现出显著的
（62.09±1.68） nm；加入 H2O2 后，粒径收缩至（57.78± 释放增强现象。
Y/% Y/% Y/%
6∶1 50 50
44 44
38 38
X 2 4∶1 X 3 /℃ X 3 /℃
32 32
26 26
2∶1 20 20
60 68 76 84 92 100 6∶1 4∶1 2∶1 60 68 76 84 92 100
X 1 /mg X 2 X 1 /mg
A. X 1和X 2交互作用的等高线图 B. X 2和X 3交互作用的等高线图 C. X 1和X 3交互作用的等高线图

100 100 100
90 90 90
80 80 80
Y/% 70 Y/% 70 Y/% 70
60
60
60
50 50 50
40 40 40
30 30 30
6∶1 100 50 6∶1 50 100
92 44 44 92
84 38 38 84
4∶1 76 32 4∶1 32 76
68 X 1 /mg 26 26 68 X 1 /mg
X 2 2∶1 60 X 3 /℃ 20 2∶1 X 2 X 3 /℃ 20 60
D. X 1和X 2交互作用的3D响应面图 E. X 2和X 3交互作用的3D响应面图 F. X 1和X 3交互作用的3D响应面图
图1 各因素间相互作用的等高线图和3D响应面图
· 288 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 3 中国药房 2025年第36卷第3期