Page 118 - 《中国药房》2025年3期

[4]
MMF 可能是通过菌群失衡导致上述症状 。另外， 3 肠道菌群对免疫抑制剂的影响
MMF暴露也会导致肠道菌群多样性和菌群组成发生变 许多药物的体内过程都会受到肠道菌群的影响，肠
[18]
化，增加肠道菌群的致病潜力 。 道菌群可以将药物还原或水解成疏水性产物，从而影响
2.4 糖皮质激素 药物的药理作用 。有研究指出，肠道菌群对免疫抑制
[23]
糖皮质激素亦是一类常用的免疫抑制剂，被广泛应 剂的影响主要体现在以下几个方面：一是肠道菌群能够
用于治疗各种免疫介导性疾病。该类药物可通过调节 影响免疫抑制剂不良反应的发生情况，通过调节肠道菌
免疫系统的功能，减轻炎症反应和自身免疫反应，从而 群的平衡，可以减少免疫抑制剂的不良反应，并提高患
发挥治疗作用。另外，糖皮质激素增加了乳酸菌属、双 者的耐受性。二是肠道菌群会影响免疫抑制剂的肠道
歧杆菌属等菌群的相对丰度，减少了颤螺旋菌属、嗜胆 代谢与吸收 。三是肠道菌群会产生一系列酶和代谢
[24]
菌属等菌群的丰度 ，可能导致肠道菌群的不平衡。 产物，这些酶和代谢产物可能会通过化学方式来改变药
[4]
16S rRNA 测序结果表明，经地塞米松处理过的正常雄 物的临床效果 。此外，除了直接影响药物的代谢外，
[25]
性Wistar大鼠的盲肠内容物中，肠道菌群的总量和多样 肠道菌群还可通过调节宿主的基因表达等间接影响药
性在降低，变形菌门的丰度在增加，说明外源性糖皮质 物的代谢。
[19]
激素改变了肠道菌群的结构 。另一项研究显示，长期 普氏栖粪杆菌是一种益生菌，与免疫系统调节相
接受泼尼松治疗的正常 SD 大鼠的肠道菌群会发生改 关，并可对肝移植后患者的抗排斥反应产生积极影响。
[20]
变，其粪便代谢产物的分布也会发生改变 。此外，泼 具体而言，普氏栖粪杆菌的丰度与他克莫司的剂量之间
尼松对肠道菌群的影响具有剂量依赖性，肠道菌群的改 存在关联，这可能意味着该菌在调节他克莫司疗效方面
[26]
变程度与泼尼松的剂量相关；泼尼松在治疗MRL/Lpr小 发挥了一定的作用 。肠道菌群可以消除很大一部分
鼠时可增加变形杆菌和志贺杆菌等菌群的丰度，降低瘤 他克莫司，他克莫司可被多种肠道菌群代谢。以普氏栖
[19]
胃球菌属、另枝菌属等菌群的丰度 。糖皮质激素的长 粪杆菌为代表的细菌可直接将他克莫司代谢为 M1（他
期治疗可能通过调节肠道菌群对宿主产生有益影响，该 克莫司的一种新型代谢产物），后者作为免疫抑制剂和
治疗过程能够产生人体必需氨基酸L-苯丙氨酸、抗真菌 抗真菌剂的效力低于母体药物他克莫司 。M1存在于
[27]
[20]
物质苯乳酸和羟基苯乳酸 。 血液中，支持肠道菌群对他克莫司进行主动代谢；他克
2.5 联合用药 莫司在肠道中转化为M1可能是该药在肠道中消除的新
肝移植后，单一的免疫抑制剂治疗有时可能无法有 途径，可能导致该药在肠道中的损失 [26―27] 。
效地控制排斥反应，这时就需要进行联合用药。但研究 麦考酚酯类药物的活性代谢产物 MPA 可通过肠道
表明，他克莫司与MMF联用可能会显著改变肠肝循环， 菌群介导的β-葡糖醛酸糖苷酶进行广泛的肠肝再循环，
[28]
增加药物与肠道细胞的接触，造成肠道菌群失衡，最终 在胃肠道内将MPA从MPAG中重新激活 ，而激活后的
引起结肠炎；环孢素与 MMF 联用可减少后者的活性代 MPA能够通过血液循环到达目标组织或器官，从而发挥
[21]
谢产物 MPA 的排泄，从而降低胃肠道损伤的发生率 ， 药物疗效；通过菌群介导的肠肝再循环，麦考酚酯类药
进而可能降低肠道菌群失衡的发生率。与他克莫司和 物在体内的循环时间会延长，从而疗效也会增强。β-葡
MMF 联用相比，环孢素和 MMF 联用会抑制 MPA 的肠 糖醛酸糖苷酶活性可能是进入体循环的MPA含量的关
[18]
肝循环，导致与环孢素联用的 MPA 的药-时曲线下面积 键决定因素，也是 MMF 精确给药的重要考虑因素 。
[22]
显著减小（约 40%） 。肠溶麦考酚钠（enteric-coated 一些抗菌药物可通过减少β-葡糖醛酸糖苷酶的表达、活
mycophenolate sodium，EC-MPS）与 MMF 会产生相同的 性及其产生的菌株，从而减少 MMF 代谢产物 MPAG 分
活性代谢产物 MPA。当环孢素和 MMF/EC-MPS 联用 解代谢为游离MPA，预防和逆转MMF诱导的肠道毒性，
时，如需达到与他克莫司和 MMF/EC-MPS 联用时类似 因而通过抑制含β-葡糖醛酸糖苷酶的细菌可改善MMF
的暴露量，MMF/EC-MPS 的剂量需要更高；即使 MMF/ 肠道相关副作用并提高临床疗效 [29―30] 。MMF 具有肠道
EC-MPS 的剂量不变，但停用环孢素或将环孢素换成另 毒性，肠道菌群的存在似乎是 MMF 毒性所必需的关键
一种钙调神经磷酸酶抑制剂也有可能会引起MPA相关 因素，因此，可通过改善肠道菌群失调来减轻MPA诱导
[22]
的不良反应（如腹泻、白细胞减少等） ，而肠道菌群的 的肠道相关不良反应，其中梭状芽孢杆菌可能是发挥该
[18]
失衡可能是引发腹泻的一个重要因素。 作用的主要肠道菌群 。
除以上免疫抑制剂外，还有类固醇、硫唑嘌呤、 4 免疫抑制剂与肠道菌群之间的相互影响
mTOR 抑制剂（西罗莫司、依维莫司）、抗体制剂等药物 免疫抑制剂对肠道菌群的丰度产生影响，肠道菌群
与肠道菌群之间也存在相互作用，但相关研究较少；之 对免疫抑制剂的代谢也会产生影响；肠道菌群的特定组
后可通过研究这些药物与肠道菌群之间的影响，来探究 成可以影响免疫系统的活性，从而影响免疫抑制药物的
其个体化用药情况，从而实现精准医疗。 疗效。肠道菌群衍生的代谢产物可通过免疫细胞中的

· 364 · China Pharmacy 2025 Vol. 36 No. 3 中国药房 2025年第36卷第3期