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立康唑个体化用药指南》推荐为治疗侵袭性曲霉菌病的                            川美大康华康药业有限公司，国药准字 H20080787，规
                  [2]
          首选药物 。研究表明，VCZ的血药谷浓度（cmin ）与其疗                      格50 mg）。
          效和不良反应密切相关 。而治疗药物监测（therapeutic                         VCZ的负荷剂量用药：第1天静脉滴注注射用VCZ
                              [3]
          drug monitoring，TDM）被认为是 VCZ 个体化用药的有                6 mg/kg，24 h后静脉滴注维持剂量4 mg/kg，或第1天口
          力 手 段 。 VCZ  cmin 易 受 年 龄 、肝 功 能 、CYP2C19 和         服 VCZ 分散片/VCZ 胶囊 400 mg，q12 h，24 h 后口服
                 [3]
          CYP3A4基因多态性、药物相互作用、炎症因子等因素影                         VCZ 分散片/VCZ 胶囊 200 mg，q12 h。非负荷剂量用
          响。关于VCZ的TDM各国指南分别推荐了VCZ cmin的                       药：每日静脉滴注注射用 VCZ 4 mg/kg，或口服 VCZ 分
          最佳临床治疗范围         [4―6] ，其中《伏立康唑个体化用药指               散片/VCZ胶囊200 mg，q12 h。同时根据cmin的检测结果
                                                        [2]
                                                                                          [7]
          南》将 1.0～5.0 mg/L 作为 VCZ cmin 的目标治疗范围 。              和临床疗效调整VCZ的维持剂量 。
                                                                  使用 VCZ 的第 1 周每日监测 1 次肝功能，第 2 周隔
          但由于 VCZ 具有非线性的药代动力学特征，使得其 cmin
                                                 [7]
          在不同个体间甚至同一个体内可相差 100 倍 ，这一高                         天监测 1 次肝功能，2 周后每 3 d 监测 1 次肝功能。按照
          度可变性导致其治疗失败（cmin＜1.0 mg/L）和毒性（cmin≥                 患者是否发生肝损伤分为A组（发生肝损伤）和B组（未
                   [8]
          5.0 mg/L） 。因此，有必要对使用 VCZ 的患者进行 cmin                 发生肝损伤）。
          检测。                                                 1.4 观察指标
              VCZ最常见的不良反应主要是肝毒性、视觉障碍和                             收集患者的资料如下：（1）基本资料，包括性别、年
          神经毒性，在亚洲人群中VCZ肝毒性发生率为12.5%～                         龄、体重、VCZ使用疗程；（2）实验室检查指标，包括血常
                                      [8]
               [9]
          46.7% ，在中国人群中为 27.8% 。VCZ 相关肝毒性的                    规、尿常规、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、ALT、
          发生风险可能与 CYP2C19 基因型、年龄、炎症因子及                        AST、ALP、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpepti‐
          VCZ cmin等因素相关    [8，10] 。此外，由于重症监护室老年住              dase，GGT）、TBIL、ALB、血尿素氮（blood urea nitrogen，
          院患者合并基础疾病较多，多数患者伴有低蛋白血症，                            BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、降钙素原（procal‐
          且长期使用广谱抗生素及糖皮质激素，导致其机体免疫                            citonin，PCT）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）；（3）胸
          功能受损，使得真菌感染的发生风险增加。基于此，本                            部CT、微生物检查结果等。
          研究分析了老年低蛋白血症患者VCZ cmin与肝毒性的相                        1.5 CYP2C19基因分型
          关性，探讨了影响肝毒性发生的独立危险因素，旨在为                                使用 VCZ 前 1 d 或使用 VCZ 后 1～2 d 收集患者的
          老年低蛋白血症患者合理使用VCZ提供参考。                               外周静脉血1～2 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中，采用
          1 资料与方法                                             DNA 提取试剂盒（德国 Qiagen 公司）提取 DNA；采用实
          1.1 研究对象                                            时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real-time poly‐
              选取 2020 年 8 月－2023 年 7 月于我院呼吸重症监                merase chain reaction，RT-PCR）法，以美国 Applied Bio‐
                                                                                                           [7]
          护室住院使用 VCZ 治疗的侵袭性真菌感染的老年低蛋                          systems  7500FAST  DX  RT-PCR 仪 进 行 基 因 分 型 ，
          白血症患者。本研究方案经医院伦理委员会批准，批件                            CYP2C19 基因分型检测试剂盒由武汉友芝友医疗科技
          号为：201973。所有患者或家属均签署知情同意书。                          股份有限公司提供。CYP2C19基因分型如下：超快代谢
          1.2 纳入与排除标准                                         型（ultrarapid metabolizer，UM）、快代谢型（rapid metabo‐
              本研究的纳入标准：（1）符合侵袭性真菌感染的诊                         lizer，RM）、正常代谢型（normal metabolizer，NM）、中间
                [11]
          断标准 ；（2）年龄≥60 岁且白蛋白（albumin，ALB）＜                   代谢型（intermediate metabolizer，IM）和慢代谢型（poor
          35 g/L；（3）患者使用VCZ治疗≥14 d；（4）每位患者至少                  metabolizer，PM）。
          抽取一个合格的cmin血样。                                      1.6 样本采集和cmin测定
              本研究的排除标准：（1）对VCZ过敏或依从性差者；                           使用负荷剂量用药的患者，至少需在第 3 天用药前
         （2）肝功能受损者[治疗前丙氨酸转氨酶（alanine tran-                    采集静脉血2～3 mL；使用非负荷剂量用药的患者，至少
          saminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，       需在第 6 天用药前采集静脉血 2～3 mL，采用反相高效
                                                                        [13]
          AST）＞3 倍正常参考范围上限（upper limit of normal，             液相色谱法 检测cmin。如患者发生肝损伤，则需在发生
          ULN），碱 性 磷 酸 酶（alkaline  phosphatase，ALP）＞2.5       当天采集血样；所有患者均需采集首次稳态血样，并在
          ULN，总胆红素（total bilirubin，TBIL）＞2 ULN]    [7，12] 或使  达到稳态后进行多次稳态血样采集，以及时调整用药
          用VCZ前未监测肝功能者；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）                       剂量。
          近3个月内作为受试者参加过其他临床试验者；（5）联合                          1.7 肝损伤评价
          使用肝药酶诱导剂、抑制剂或影响VCZ代谢的药物者。                               记录患者治疗过程中肝损伤的发生情况。肝损伤
          1.3 用药方案及分组                                         程度参考《不良事件通用术语标准》（CTCAE 5.0 版）进
                                                                    [14]
              VCZ 的药品信息：注射用 VCZ（美国 Pharmacia &                行评价 。对于肝功能基线值异常的患者——肝损伤
          Upjohn Company LLC，国药准字 HJ20181102，规格 0.2           1 级 ：ALT 或 AST 为 ＞1.0～3.0  ULN，或 GGT 或 ALP
          g）或VCZ分散片（扬子江药业集团南京海陵药业有限公                          为 ＞1.0～2.5  ULN，或 TBIL 为 ＞1.0～1.5  ULN；2 级 ：
          司，国药准字 H20140144，规格 200 mg）或 VCZ 胶囊（四               ALT或AST为＞3.0～5.0 ULN，或GGT或ALP为＞2.5～


          · 3036 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 24                            中国药房  2024年第35卷第24期
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