Page 59 - 《中国药房》2024年24期

0-30 mL/min was 5 mg once daily； for patients with eGFR＞30-60 mL/min， the optimal dosing regimen was 10-20 mg once daily
or 5 mg twice daily； for patients with eGFR＞60-90 mL/min， the optimal dosing regimen was 15-30 mg once daily or 5-10 mg
twice daily； for patients with eGFR＞90-120 mL/min， the optimal dosing regimen was 25-30 mg once daily or 5-15 mg twice
daily. For patients with venous thrombosis， it is not recommended to use rivaroxaban more than 5 mg once daily for patients with
eGFR 0-30 mL/min； the optimal dosing regimens of rivaroxaban were 5 mg once daily for patients with eGFR＞30-60 mL/min， 25-
30 mg once daily or 5-15 mg twice daily for patients with eGFR＞60-90 mL/min， 10-15 mg twice daily for patients with eGFR＞
90-120 mL/min. CONCLUSIONS Rivaroxaban should be selected carefully as the anticoagulants for patients with severe renal
function impairment. Rivaroxaban possesses a wide reference range in the minimum concentration and considerable individual
variability. The dosage and frequency of rivaroxaban can be personalized through the Monte Carlo simulation method， taking into
account patients’ renal function.
KEYWORDS rivaroxaban； renal function； Monte Carlo simulation； anticoagulation regimen； non-valvular atrial fibrillation；
venous thrombosis

自从利伐沙班进入临床以来，学者们对该药血药浓 班给药方案，以期为利伐沙班的临床合理应用提供
度范围进行了广泛探索，但目前仍未确定其药物治疗 参考。
[1]
窗 。宽泛的血药浓度分布范围、高度的个体差异性及 1 资料与方法
众多不确定因素的干扰，导致利伐沙班致出血或血栓的 1.1 研究对象
[2]
血药浓度阈值尚难以界定 。临床患者服用利伐沙班的 本研究收集了 2022 年 1 月至 2023 年 8 月在我院监
剂量和频次目前多根据药品说明书进行选择，但近年来 测利伐沙班谷浓度至少1次的患者的临床数据，将其与
的研究提示，亚洲患者可能服用低于药品说明书剂量的 ICSH 建议的实验室监测浓度参考范围进行比较，并纳
利伐沙班即可达到相同疗效，老年和肝肾功能损伤患者 入现有的群体药代动力学模型，从而优化其给药方案。
可能需要个体化剂量调整以达到最佳疗效 [3―4] ，可见利 本研究的纳入标准包括：（1）服用利伐沙班抗凝并
伐沙班药品说明书剂量并非适用于每个患者，如何评估 至少监测1次利伐沙班稳态谷浓度（Css ）；（2）利伐沙班的
患者疾病和用药情况，制订个体化抗凝治疗方案是临床 用药适应证为非瓣膜性房颤或静脉血栓。本研究的排
亟须解决的问题。目前，临床监测利伐沙班抗凝强度的 除标准包括：急性冠脉综合征、髋/膝关节置换术后等其
方法主要包括抗Ⅹa因子活性检测、血药浓度测定（液相 他利伐沙班用药适应证的患者。
[5]
色谱-串联质谱法）以及凝血酶原时间监测 。其中，实 本研究已获得我院医学伦理委员会审查批准，伦理
验室监测利伐沙班血药浓度的参考范围，是根据国际血 审查编号为：（2023）科研伦审第（329）号。
液学标准化委员会（International Council for Standardiza‐ 1.2 利伐沙班谷浓度参考范围的计算与数据处理
tion in Haematology，ICSH）2021年发布的直接口服抗凝 本研究对服从正态分布的数据，以 x±s 表示，采用
药实验室检测的建议（以下简称“ICSH 建议”），采用 正态分布法计算利伐沙班谷浓度参考范围；对偏态分布
5%～95%或10%～90%百分位数区间制定的参考范围， 的数据，以 M[95% 置信区间（confidence interval，CI）]表
十分宽泛 [6―7] ；此外，目前制定的血药浓度参考范围多基 示，采用百分位数法计算利伐沙班谷浓度参考范围；同
于欧美人口的临床研究数据，其是否适用于亚洲及中国 时将上述谷浓度参考范围与ICSH建议的利伐沙班实验
患者尚待验证。 室监测浓度参考范围进行比较。
蒙特卡罗模拟是以概率统计理论为指导的计算机 1.3 利伐沙班给药方案的优化
模拟方法。该法基于“随机数”（或“伪随机数”）计算方 1.3.1 利伐沙班群体药代动力学模型的选择
法，将所求解的问题同概率模型相关联，通过计算机运 全面检索 PubMed、Embase、中国知网、万方数据等
行成千上万次数学模拟，获得目标概率值，作为所求问 数据库，中文关键词设为“利伐沙班”“直接口服抗凝药”
[8]
题的近似解，为决策者提供参考 。目前蒙特卡罗模拟 “新型口服抗凝药”“Ⅹa因子抑制剂”“群体药代动力学”
常与群体药代动力学和药效学研究联合，探讨药物合理 “药代动力学”，英文关键词设为“rivaroxaban”“direct
[3]
的给药方案，以求实现患者个体化、安全用药 。基于既 oral anticoagulant”“new oral anticoagulant”“factor Ⅹa in‐
往利伐沙班群体药代动力学研究，本研究对河北省人民 hibitor”“population pharmacokinetic”“pharmacokinetic”，
医院（以下简称“我院”）患者利伐沙班谷浓度参考范围 采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。纳入利
进行计算与统计，并结合ICSH建议的参考范围，采用蒙 伐沙班群体药代动力学/药效学模型的研究，限定亚洲人
特卡罗模拟的方法，优化不同肾功能分级患者的利伐沙 群，并筛选符合以下纳入条件的模型：（1）基于大样本量

中国药房 2024年第35卷第24期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 24 · 3017 ·