Page 60 - 《中国药房》2024年24期
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（n≥100）的模型；（2）纳入了中国患者数据的模型；（3）                       瓣膜性房颤患者每天服用利伐沙班10、15、20 mg的谷浓
          纳入了患者肾功能等影响利伐沙班谷浓度的重要因素                             度 P5～P95参考范围分别为 2.69～165.75、3.41～144.30、
          的模型；（4）具有完整药代动力学参数的模型。                              4.65～238.25 ng/mL；静脉血栓患者每天服用利伐沙班
          1.3.2 利伐沙班给药方案和谷浓度参考范围的设定                           10、15、20 mg 的谷浓度 P5～P95参考范围分别为 1.32～
              本研究根据利伐沙班药品说明书及我院患者实际                           106.41、4.03～305.40、2.98～300.80 ng/mL。根据 ICSH
          服药情况制定给药方案。利伐沙班药品说明书记载：用                            建议，目前利伐沙班实验室监测浓度的参考范围，非瓣
          于非瓣膜性房颤患者卒中预防，推荐剂量为每次20 mg，                         膜性房颤患者一般为 12～137 ng/mL，静脉血栓患者一
                                                                              [6]
          每天 1 次，高龄或低体重患者可选择每次 15 mg，每天 1                     般为 6～239 ng/mL 。本研究的统计结果与 ICSH 建议
          次；用于静脉血栓患者，起始剂量推荐每次15 mg，每天2                        的非瓣膜性房颤患者和静脉血栓患者利伐沙班血药浓

          次，22 d后采用每次20 mg，每天1次维持治疗，6个月后                      度参考范围近似，但本研究中非瓣膜性房颤患者和静脉
          可选择每次10 mg或20 mg，每天1次治疗。                            血栓患者的谷浓度分布范围更宽泛。
              本研究根据我院患者利伐沙班谷浓度参考范围及
                                                                       30
          ICSH 建议的利伐沙班实验室监测浓度参考范围，设定
          目标浓度范围区间，并按等比或等差数列设定分段参考                                     20
          范围，以考察不同给药方案落在各目标浓度范围区间及                                    利伐沙班日剂量/mg
          分段区间的概率。                                                     10
          1.3.3 基于蒙特卡罗模拟的方案优化
                                                                        0
              利伐沙班的体内药代动力学基本符合一级吸收的                                      0                                 100                                  200
                                                                                 利伐沙班谷浓度/（ng/mL）
                                                   [9]
          一 室 模 型 。 血 管 外 给 药 的 Css 计 算 公 式 为 ：Css＝                              A.非瓣膜性房颤患者
                                                                       75
            K FX 0  (  e -Kt  -  e -K a t  ），式中，Ka为吸收速率常
             a
          V(K - K) 1 - e -Kτ  1 - e -K a τ                             60
              a
          数，F为生物利用度，X0为给药剂量，V为表观分布容积，                                  45
          K为消除速率常数，t为采血时间，τ为给药间隔时间。                                   利伐沙班日剂量/mg  30
              采用 Oracle Crystal Ball 软件（V11.1.2.4）对利伐沙                 15
          班的给药方案进行蒙特卡罗模拟优化，并采用敏感性分
                                                                        0
          析判断影响 Css的显著因素。各给药方案分别运行模拟                                     0                  100                  200            300            400                500
                                                                                 利伐沙班谷浓度/（ng/mL）
          20 000 次，考察在不同给药方案及肾功能分级情况下，                                             B.静脉血栓患者
          通过蒙特卡罗模拟利伐沙班 Css预测值落在设定的目标                          图1 非瓣膜性房颤和静脉血栓患者利伐沙班谷浓度分
          浓度范围区间及分段区间的中靶概率（probability of                          布的直方图

          target attainment，PTA）。PTA 值越大，表示给药方案的              2.2 利伐沙班给药方案的优化结果
          安全性越高     [3，8] 。                                   2.2.1 利伐沙班群体药代动力学模型的筛选结果
          2 结果                                                    表1列举了国内外关于利伐沙班群体药代动力学的
          2.1 利伐沙班谷浓度参考范围的探索                                  研究模型。模型纳入的协变量涉及年龄、eGFR、肌酐清
              共纳入我院非瓣膜性房颤患者97例，其检测利伐沙                         除率及基因型等，不同研究纳入模型的变量各有差异。
          班 Css 125 次、中位 Css为 32.2 ng/mL；共纳入我院静脉血             现有研究及利伐沙班药品说明书提示肾功能对利伐沙
          栓患者 121 例，其检测利伐沙班 Css 159 次、中位 Css 为                班的暴露量有显著影响，基因型等其他因素对利伐沙班
          31.0 ng/mL。非瓣膜性房颤患者的年龄为78（69.5，87.5）                谷浓度的影响尚存在争议           [3，11，13] 。
          岁，静脉血栓患者的年龄为 67（58，74）岁。由非瓣膜性                           本研究最终为非瓣膜性房颤患者选择的利伐沙班
          房颤患者及静脉血栓患者利伐沙班谷浓度分布的直方                             群体药代动力学模型为CL/F（L/h）＝5.03×（           eGFR ） 0.53[11] ，
                                                                                                    80
          图（图1）可见，数据呈偏态分布，故采用百分位数法计算
                                                              为静脉血栓患者选择的利伐沙班群体药代动力学模型
          谷浓度参考范围。结果显示，非瓣膜性房颤患者的谷浓                                                eGFR
                                                              为 CL/F（L/h）＝5.72×（       ） 1.78[13] （这两个模型均针对
          度 P5～P95 参考范围为 3.20～152.80 ng/mL（取整后为                                    75.8
          3～153 ng/mL）；静脉血栓患者的谷浓度 P5～P95参考范                   中国患者建立），并纳入肾功能作为显著协变量。纳入
          围为2.74～224.00 ng/mL（取整后为3～224 ng/mL）。非              模型的药代动力学参数详见表2。


          · 3018 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 24                            中国药房  2024年第35卷第24期
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