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室监测浓度参考范围是根据大样本的临床研究背景确                            利伐沙班谷浓度不同影响因素进行分组分析。此外，本
                                                [7]
          定的 5%～95% 或 10%～90% 百分位数范围 。在该参                    研究结合现有利伐沙班实验室监测浓度参考范围，对不
          考范围下，患者发生不良反应的风险较小，安全性较高，                          同肾功能分级患者的利伐沙班给药方案进行了优化，结
          但这一参考范围并不绝对适用于所有个体。例如，我                            果支持根据患者肾功能分级，选择合适的利伐沙班剂量
          国 1 例 84 岁的女性患者误服利伐沙班 7 片（20 mg/片），                和给药频次。但对于 eGFR 为 0～30 mL/min 的静脉血
          入院后测得血药浓度达1 206 ng/mL，远超常规利伐沙班                     栓患者，即使仅每次使用利伐沙班5 mg，每天1次，仍有
          治疗浓度，突破了“天花板效应”，但其并未发生出血；停                         部分Css预测值超出目标浓度范围，提示临床对肾功能严
          药24 h后，该患者的利伐沙班血药浓度降至250 ng/mL，                    重损伤的患者应谨慎选择利伐沙班抗凝。这与利伐沙
                            [17]
          其间一直未发生出血 。                                        班 1/3 经肾脏排泄有关，而肾损伤患者体内利伐沙班暴
                                                                                       [4]
              近年来的研究发现，利伐沙班宽泛的血药浓度范围                         露量增加，导致出血风险增加 。但肾功能不是影响利
          与患者年龄、性别、肝肾功能、体重指数（body mass in‐                   伐沙班暴露量的唯一因素。目前对我国人群利伐沙班
          dex，BMI）及个体基因型等因素有关，但不同研究间存                        药代动力学的研究仍不够深入，尚需进一步探究可能影
          在争议。部分研究未发现患者BMI和性别对NOACs体                         响利伐沙班暴露量的潜在因素，如基因型、极端体重等，
                                                  [19]
          内暴露量和安全结局存在影响             [14，18] ；但Krauss等 发现，    以及探究利伐沙班有效的谷浓度监测指标，以更方便、
          患者BMI和性别之间存在显著的交互作用，单纯性肥胖                          有效地指导临床用药。
          或病态肥胖的男性受试者的主要出血事件发生率明显                                本研究还存在一定的局限性：由于所收集的样本数
          高于正常/超重的男性受试者，而在女性人群中则相反，                          量及采样点有限，本研究未建立我院患者的群体药代动
          故有待进一步研究性别、BMI 对利伐沙班暴露量的影                          力学模型，仅讨论了基于现有群体药代动力学研究背景
                     [3]
          响。Zhang等 研究发现，携带ABCB1基因rs4728709位                  下，利伐沙班的个体化给药方案。此外，现有研究缺乏
          点突变型的患者代谢更快，利伐沙班血药浓度更低，提                           依据患者临床事件所建立的利伐沙班治疗窗，本研究采
          示临床应警惕该类患者抗凝强度不足所致不良反应发                            用ICSH建议参考范围及我院患者谷浓度统计范围作为
          生的风险。                                              给药方案优化的参考，不能完全反映患者临床使用利伐
              与年轻人比较，老年人群的血管脆弱性增加，组织                         沙班的安全性与有效性。这些有待未来进行基于我国
                                                 [20]
          器官功能下降，发生出血和血栓的风险均增加 。大型                           患者更大样本量、多中心的利伐沙班群体药代动力学研
          多中心药物警戒研究数据也提示，75岁以上的老年患者                          究，并根据患者临床事件确立利伐沙班治疗窗，以进一
                                   [21]
          服用 NOACs 的出血风险增加 。但是否有必要对老年                        步优化利伐沙班个体化给药方案。
          患者单独进行 NOACs 剂量调整仍有争议，因为老年患                            综上所述，利伐沙班谷浓度参考范围宽泛、个体差
          者往往伴有肝肾功能受损和基础疾病，且合并用药复                            异性大，可通过蒙特卡罗模拟方法，结合患者肾功能，个
          杂，不能排除这些混杂因素对利伐沙班血药浓度的影                            体化选择利伐沙班服药剂量和频次。
          响 [7，21] 。因此，利伐沙班药品说明书和相关专家共识目                     参考文献
          前仍推荐根据患者肾功能调整剂量 。此外，现有研究                           [ 1 ]  VAN  DER  LINDEN  L，HIAS  J，VANASSCHE  T.  The
                                        [22]
          发现，亚洲非瓣膜性房颤患者服用较低剂量的利伐沙班                                value  and  limitations  of  new  oral  anticoagulant  plasma
          即可达到与欧美人群同等的治疗效果，这可能与亚洲人                                level assessments[J]. Eur Heart J Suppl，2022，24（Suppl.
                        [3]
          群的基因型有关 。因此，有待未来的研究在加入个体                                A）：A32-A41.
                                                             [ 2 ]  TOOROP  M  M A，LIJFERING W  M，SCHERES  L  J  J.
          基因型的情况下，进一步探讨亚洲高龄人口的个体化给
                                                                  The  relationship  between  DOAC  levels  and  clinical  out‐
          药方案。
                                                                  comes：the measures tell the tale[J]. J Thromb Haemost，
              本研究在既往研究的基础上统计了我院患者利伐
                                                                  2020，18（12）：3163-3168.
          沙班谷浓度的参考范围。与现有研究结果一致，我院患
                                                             [ 3 ]  ZHANG F L，CHEN X H，WU T T，et al. Population phar‐
          者的利伐沙班谷浓度范围十分宽泛，且具有高度的个体
                                                                  macokinetics of rivaroxaban in Chinese patients with non-
          差异性，从而增加了临床用药风险              [2，4] 。除利伐沙班药代
                                                                  valvular atrial fibrillation：a prospective multicenter study
          动力学个体差异性大的原因以外，本研究未进一步对特                                [J]. Clin Pharmacokinet，2022，61（6）：881-893.
          殊人群、联合用药等可能影响利伐沙班暴露量的其他因                           [ 4 ]  TOOROP M M A，VAN REIN N，NIERMAN M C，et al.
          素进行分组分析，这可能也是导致利伐沙班谷浓度参考                                Inter- and intra-individual concentrations of direct oral an‐
          范围宽泛的原因。因此，有待进一步扩大样本量，纳入                                ticoagulants：the KIDOAC study[J]. J Thromb Haemost，


          中国药房  2024年第35卷第24期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 24    · 3021 ·
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